Le Manuel Merck

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Troubles péroxisomaux

Par

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Dernière révision totale juil. 2018| Dernière modification du contenu juil. 2018
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Les péroxysomes sont des organites intracellulaires qui contiennent des enzymes de la bêta-oxydation. La fonction de ces enzymes se chevauche avec celle des enzymes mitochondriales, si ce n'est que les mitochondries manquent d'enzymes pour métaboliser les acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), de 20 à 26 carbones de longueur. Donc, les pathologies peroxisomales se manifestent généralement par des taux élevés d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]) (à l'exception de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique et de la maladie de Refsum). Bien que les taux d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), permettent de détecter ces troubles, d'autres analyses sont également nécessaires (p. ex., taux plasmatiques des acides phytanique, pristanique et pipécolique; taux de plasmalogène des globules rouges). Pour plus d'informations sur d'autres troubles du métabolisme des acides gras, voir Revue générale des troubles du métabolisme des acides gras et du glycérol. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique et examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.

Il existe 2 types de troubles péroxysomaux:

  • Ceux qui présentent des anomalies dans la formation des péroxysomes

  • Ceux qui présentent des anomalies d'une seule enzyme péroxysomique

L'adrénoleucodystrophie liée à l'X est le trouble péroxysomal le plus fréquent (incidence 1/17 000 naissances); tous les autres sont autosomiques récessifs, avec une incidence combinée d'environ 1/50 000 naissances.

Pour plus d'informations, voir Tableau.

Tableau
icon

Troubles de la biogenèse des peroxysomes et du métabolisme des acides gras à très longue chaîne

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

Syndrome hépatocérébrorénal (syndrome de Zellweger; 214100)

Péroxine 1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: déficits en dihydroxyacétone phosphate acyltransférase et en plasmalogène; acides gras à très longue chaîne, acide phytanique, pipécolate, fer et capacité totale de fixation du fer élevés

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, fontanelles larges, macrocéphalie, turribrachycéphalie, dysmorphie faciale, cataracte, nystagmus, cardiopathie congénitale, hépatomégalie, dysgénésie biliaire, hypospadias, kystes rénaux, hypotonie, malformation cérébrale

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique, bien que l'acide cholique soit en cours d'évaluation

Péroxine-2

PEX2 (8q21.1)*

Péroxine-3

PEX3 (6q23-q24)*

Péroxine-5

PEX5 (12p13.3)*

Péroxine-6

PEX6 (6p21.1)*

Péroxine-12

PEX12 (17)*

Péroxine-14

PEX14 (1p36.2)*

Péroxine-26

PEX26 (22q11.21)*

Péroxine 1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne élevés

Caractéristiques cliniques: dolichocéphalie, faciès dysmorphique, cataracte, hyperpigmentation, convulsions, retard de développement, insuffisance surrénalienne

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique

Péroxine-5

PEX5 (12p13.3)*

Péroxine-10

PEX10 (1)*

Péroxine-13

PEX13 (2p15)*

Péroxine-26

PEX26 (22q11.21)*

Péroxine 1

PEX1 (7q21-q22)*

Profil biochimique: acide phytanique, cholestérol, acides gras à très longue chaîne, acide dihydroxycholestanoïque, acide trihydroxycholestanoïque et acide pipécolique plasmatiques élevés

Caractéristiques cliniques: croissance et développement retardés, neuropathie périphérique, hypotonie, surdité, dysmorphie faciale, rétinopathie, ostéoporose, stéatorrhée, saignements épisodiques, hépatomégalie

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique

Péroxine-2

PEX2 (8q21.1)*

Péroxine-26

PEX26 (22q11.21)*

Profil biochimique: dans le type 1, déficit en plasmalogène, un taux plasmatique élevé d'acide phytanique et de 3-oxoacyl CoA thiolase non transformé, un déficit en acyl-CoA dihydroxyacétonephosphate acyltransférase

Dans le type 2, plasmalogène, acide phytanique, alkyl dihydroxyacétonephosphate synthétase et thiolase péroxysomale, normaux; déficit en dihydroacétonephosphate acyltransférase

Dans le type 3, peroxysomes anormaux, déficit en alkyl dihydroxyacétonephosphate synthétase

Caractéristiques cliniques: nanisme avec raccourcissement rhizomélique des membres, calcifications épiphysaires ponctuées et évasement métaphysaire; retards de croissance et de développement sévères; microcéphalie; hypoplasie médiofaciale; micrognathie; surdité neurosensorielle; cataracte; fente palatine; ichtyose; difficultés respiratoires; cyphoscoliose; fentes vertébrales; spasticité; atrophie corticale; convulsions; mort avant 2 ans

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique

Type 1 (215100)

Péroxine-7

PEX7 (6q22-q24)*

Type 2 (222765)

Dihydroxyacétonephosphate acyltransférase

GNPAT (1)*

Type 3 (600121)

Alkyldihydroxyacétonephosphate synthétase

AGPS (2q 31)*

Hyperpipécolicacidémie (239400)

Pipécolate oxydase

Profil biochimique: pipécolate plasmatique élevé, légère hyperamino-acidurie généralisée

Caractéristiques cliniques: hépatomégalie, démyélinisation, dégénérescence du système nerveux central, handicap intellectuel sévère et retard de développement, rétinopathie

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique

ATP-binding cassette transporter 1

ABCD1 (Xq28)*

Profil biochimique: acides gras élevés, déficit en lignocéryl-CoA ligase péroxysomale

Caractéristiques cliniques: hyperpigmentation, cécité, perte d'audition cognitive, paraplégie spastique, impotence, troubles sphinctériens, ataxie, dysarthrie, insuffisance surrénalienne, hypogonadisme, atrophie pontique et cérébelleuse

Traitement: hormonothérapie surrénalienne substitutive, greffe de moelle osseuse

Mélange de trioléate de glycérol et de glycérol triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) apparemment sans bénéfice clinique une fois la maladie manifestée, mais peut ralentir la progression s'il est utilisé avant l'apparition des symptômes

Quelques succès dans les essais actuels de thérapie génique

Déficit en acyl-CoA oxydase 1 (adrénoleucodystrophie pseudonéonatale; 264470)

Acyl-CoA oxydase péroxysomale des acyl-CoA à chaîne droite

ACOX (17q25)*

Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne plasmatiques élevés; phytanate, pipécolate, acides dihydroxycholestanoïque et trihydroxycholestanoïque peroxysomaux normaux

Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, retard de développement, surdité neurosensorielle, rétinopathie, pas de dysmorphie, leucodystrophie à l'âge de 2 à 3 ans

Traitement: non établi

Carence en protéine D-bi fonctionnelle (261515)

Enzyme D-bi fonctionnelle

HSD 17 B 4 (5q2)*

Profil biochimique: concentration sérique élevée d'acides gras à très longue chaîne du pipécolate, de l'acide trihydroxycholestanoïque dans le liquide d'aspiration duodénale, déficit de la 3-oxoacyl-CoA thiolase péroxysomale

Caractéristiques cliniques: hypotonie, réflexe de sursaut exagéré, diplégie faciale, convulsions, cri aigu et faible, retard de développement, faciès myopathique, palais ogival, membres en abduction, maladie des ventricules cardiaques

Traitement: non établi

Déficit en 2-méthylacyl-CoA racémase

2-Méthylacyl-CoA racémase

AMACR (5p13.2-q11.1)*

Profil biochimique: acide pristanique plasmatique élevé

Caractéristiques cliniques: neuropathie sensorimotrice débutant à l'âge adulte, rétinopathie

Traitement: non établi

Oxalurie primaire

Profil biochimique: excrétion urinaire d'oxalate élevée, acidurie glycolique

Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire d'oxalate de calcium, néphrocalcinose, insuffisance rénale, bloc cardiaque, insuffisance vasculaire périphérique, occlusion artérielle, claudication intermittente, neuropathie optique, fractures, mort pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte

Type 2 moins sévère que le type 1

Traitement: transplantation hépatorénale

Hyperoxalurie type 1 (259900)

Alanine-glyoxylate aminotransférase péroxysomale

AGXT (2q36-q37)*

Hyperoxalurie type 2 (260000)

D-glycérate déshydrogénase glyoxylate réductase

GRHPR (9cen)*

Phytanyl-CoA hydroxylase

PAHX (10pter-p11.2)*

Profil biochimique: acide phytanique plasmatique et tissulaire élevés

Caractéristiques cliniques: rétinite pigmentaire, ataxie, ptôsis, myosis, neuropathie périphérique, anosmie, insuffisance cardiaque, surdité, ichtyose, 4e métacarpien court

Traitement: régime pauvre en acide phytanique, plasmaphérèses

Péorxine-7

PEX7 (6q22-q24)*

Acidurie glutarique de type 3 (231690)

Glutaryl CoA oxydase péroxysomale

C7orf10 (7p14.1)*

Profil biochimique: acidurie glutarique exacerbée par une charge en lysine

Caractéristiques cliniques: hypotrophie (retard de croissance), vomissements post-prandiaux

Traitement: non établi, possible intérêt de la riboflavine

Acidurie mévalonique

Acatalasémie (115500)

Catalase

CAT (11p 13)*

Profil biochimique: incapacité des tissus à faire mousser le peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée)

Caractéristiques cliniques: lésions buccales ulcéreuses chez les patients japonais mais non chez les patients suisses

Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Syndrome de Zellweger, adrénoleucodystrophie néonatale et maladie de Refsum infantile

Ces troubles sont 3 expressions d'un continuum de la même maladie, de la plus sévère (syndrome de Zellweger) à la moins grave (maladie de Refsum infantile). Le défaut génétique responsable existe sur 1 des 11 gènes impliqués dans la formation péroxysomale ou dans l'import de protéines (la famille génique PEX).

Les manifestations comprennent une dysmorphie faciale, des malformations du système nerveux central, une démyélinisation, des convulsions néonatales, une hypotonie, une hépatomégalie, des reins kystiques, des membres courts avec des épiphyses ponctuées (chondrodysplasie ponctuée), une cataracte, une rétinopathie, une surdité, un retard psychomoteur et une neuropathie périphérique.

Le diagnostic repose sur la démonstration de taux sanguins d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), d'acide phytanique, d'intermédiaires d'acide biliaire et d'acide pipécolique élevés.

Il n'y a actuellement aucun traitement spécifique de ces troubles. La prise en charge est principalement symptomatique.

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique

Ce défaut de biogenèse péroxysomales est causé par une mutation du gène PEX7 et se caractérise par des modifications squelettiques qui comprennent une hypoplasie de l'étage moyen du visage, un raccourcissement de la partie proximale des membres, des bosses frontales, des petites narines, une cataracte, une ichtyose et un retard psychomoteur sévère. Des fentes vertébrales sont également fréquentes.

Le diagnostic de chondrodysplasie ponctuée rhizomélique est suspecté sur les radiographies, l'élévation de l'acide phytanique sérique et les faibles taux de plasmalogène des globules rouges; Les taux d'AGTLC sont normaux. La confirmation repose sur les tests génétiques.

Il n'y a pas de traitement spécifique de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.

Adrénoleucodystrophie liée à l'X

Ce trouble est dû à un déficit du transporteur de la protéine ALDP de la membrane péroxysomale, codé par le gène ABCD1. Il s'agit d'un gène lié à l'X et le trouble se manifeste donc principalement chez les hommes. Actuellement, > 800 mutations ont été identifiées (voir Adrenoleukodystrophy.info).

La forme cérébrale touche 40% des patients. Le début apparaît entre 4 et 8 ans par des troubles de l'attention qui évoluent avec le temps vers de graves troubles du comportement; la démence; et la vision, l'audition et des déficits moteurs, entraînant une invalidité totale et la mort 2 à 3 ans après le diagnostic. Des formes adolescente et adulte, plus modérées, ont également été décrites.

Environ 45% des patients ont une forme moins sévère appelée adrénomyéloneuropathie; la maladie se manifeste à l'âge de 20 ou 30 ans environ par une paraparésie progressive et des troubles sphinctériens et sexuels. Environ 1/3 de ces patients ont également des symptômes cérébraux.

Le patient, quelle que soit la forme dont il est atteint, peut également développer une insuffisance surrénalienne; environ 15% ont une maladie d'Addison isolée, sans atteinte neurologique.

Le diagnostic d'adrénoleucodystrophie liée à l'X est suspecté devant une augmentation isolée des VLCFA (very long-chain fatty acids) et confirmé par le séquençage des gènes.

La greffe de la moelle osseuse ou de cellules-souches permet de stabiliser les symptômes dans certains cas. Un traitement surrénalien stéroïdien substitutif est nécessaire en cas d'insuffisance surrénalienne. Des compléments alimentaires avec un mélange de glycérol et de glycérol trioléate triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) peuvent normaliser les taux plasmatiques de VLCFA mais ne semblent pas arrêter la dégénérescence neurologique chez les patients symptomatiques. Cependant, s'il est administré aux garçons avant l'apparition des symptômes, il peut ralentir la progression de la maladie; le bénéfice exact n'a pas été déterminé. Des essais de thérapie génique sont en cours et ont démontré un succès préliminaire.

Maladie de Refsum classique

La mutation d'une seule enzyme péroxysomale, la phytanoyl-CoA hydroxylase, qui catalyse l'acide phytanique (un composant alimentaire courant), entraîne une accumulation d'acide phytanique.

Les manifestations cliniques comprennent une neuropathie périphérique progressive, des troubles de la vision secondaire à une rétinite pigmentaire, une surdité, une anosmie, une cardiomyopathie et des troubles de la conduction et une ichtyose. Apparition habituellement à la vingtaine.

Le diagnostic de maladie de Refsum est confirmé par une élévation des taux sériques d'acide phytanique et une diminution des taux d'acide pristanique (l'augmentation de l'acide phytanique est accompagnée d'une augmentation de l'acide pristanique dans plusieurs autres pathologies péroxysomales).

Le traitement de la maladie de Refsum consiste en une restriction alimentaire de l'acide phytanique (< 10 mg/jour), qui peut être efficace pour prévenir ou retarder les symptômes quand il est débuté avant l'apparition des symptômes.

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