Effets médicamenteux indésirables est une expression générale qui renvoie à des effets non souhaités, gênants ou nocifs dus à un des substances (dont des médicaments).
Les effets médicamenteux indésirables peuvent être considérés comme une forme de toxicité; cependant, l'intoxication est le plus souvent liée à une ingestion excessive (accidentelle ou intentionnelle) ou à une élévation des concentrations sanguines ou à une augmentation des effets du médicament se produisant aux posologies habituelles (p. ex., en cas d'inhibition transitoire du métabolisme du médicament liée à une pathologie ou à un autre médicament). Pour plus d'informations sur la toxicité de médicaments ou drogues spécifiques, voir tableau Symptomatologie et traitement de toxiques spécifiques. Le terme effet indésirable est imprécis, souvent utilisé pour indiquer des effets non souhaités d'un médicament apparaissant aux doses thérapeutiques.
Tous les médicaments étant susceptibles d'induire des effets médicamenteux indésirables, l'analyse du rapport bénéfice/risque (la probabilité d'un bénéfice par rapport aux risques d'effets médicamenteux indésirables) est indispensable dès qu'un médicament est prescrit.
Le National Electronic Injury Surveillance System – Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project (NEISS – CADES) a estimé à 6 consultations au service des urgences pour des problèmes de médicaments pour 1000 personnes par an sur la période 2017-2019 sur une base de près de 100 000 cas (1). Environ 39% de ces consultations ont abouti à une hospitalisation (1). Dans les estimations précédentes aux États-Unis, 3 à 7% de toutes les hospitalisations étaient dues à des effets indésirables des médicaments. Des effets médicamenteux indésirables se sont produits pendant 10 à 20% des hospitalisations; environ 10 à 20% de ces effets indésirables étaient sévères. Ces statistiques ne comprennent pas le nombre d'effets indésirables survenant chez d'autres patients ambulatoires ou en centres de soins. Bien que le nombre exact d'effets indésirables ne soit pas certain, ceux-ci représentent un problème de santé publique important qui peut être évité pour la plupart (2, 3).
L'incidence et la gravité des effets médicamenteux indésirables varient selon les caractéristiques du patient (p. ex., âge, sexe, origine ethnique, pathologies associées, facteurs génétique ou géographique) et selon les caractéristiques du médicament (p. ex., classe médicamenteuse, voie d'administration, durée du traitement, posologie, biodisponibilité). L'incidence est plus élevée chez les personnes âgées et en cas de polymédication. Selon le National Electronic Injury Surveillance system, chez les personnes âgées, c'est la prise thérapeutique d'anticoagulants et de médicaments antidiabétiques qui a conduit le plus souvent à des consultations au service des urgences. La prise non thérapeutique de sédatifs et de médicaments hypnotiques tels que les benzodiazépines et les antalgiques a également contribué aux effets indésirables des médicaments. Chez les enfants de moins de 5 ans, la prise d'antibiotiques était une cause fréquente de consultations aux urgences en raison de lésions d'origine médicamenteuse (1).
Les effets médicamenteux indésirables sont plus sévères chez la personne âgée (voir Problèmes liés aux médicaments chez les personnes âgées), bien que l'âge en soi puisse ne pas être la cause principale. Les effets indésirables mortels des médicaments se produisent principalement chez les patients âgés de plus de 75 ans, selon la base de données de pharmacovigilance de l'Organisation mondiale de la santé (4). La contribution des erreurs de prescription et de la mauvaise observance dans l'incidence des effets médicamenteux indésirables n'est pas claire.
Pièges à éviter
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Références générales
1. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al: US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
2. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al: Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. Consulté le 2 février 2023.
3. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality: Medication errors and adverse drug events. Consulté le 2 février 2023.
4. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al: Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851
Étiologie des effets indésirables des médicaments
La plupart des effets médicamenteux indésirables sont dose-dépendants; d'autres sont d'origine allergique ou idiosyncrasique. Les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants sont habituellement prévisibles; les effets médicamenteux indésirables non dépendants de la dose sont habituellement imprévisibles.
Les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants sont particulièrement préoccupants lorsque les médicaments ont un index thérapeutique étroit (p. ex., hémorragie avec les anticoagulants oraux). Les effets médicamenteux indésirables peuvent être la conséquence d'une diminution de la clairance du médicament si la fonction rénale ou hépatique est altérée ou lors d'une interaction médicamenteuse.
Les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique ne sont pas dose-dépendants et n'apparaissent qu'après une exposition préalable. Les allergies se développent quand un médicament se comporte comme un antigène ou un allergène. Après avoir été sensibilisé, l'exposition ultérieure du patient au médicament provoque un des différents types de réactions allergiques. L'anamnèse et des tests cutanés appropriés permettent parfois de prévoir les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique.
Les effets médicamenteux indésirables idiosyncrasiques correspondent aux effets médicamenteux indésirables inattendus qui ne sont ni dose-dépendants ni d'origine allergique. Ils apparaissent chez un faible pourcentage de patients auxquels un médicament est administré. L'idiosyncrasie est un terme imprécis qui se définit comme une réponse anormale à un médicament, d'origine génétique, cependant toutes les réactions idiosyncrasiques ne sont pas d'origine pharmacogénétique. Cette expression devient obsolète au fur et à mesure de la découverte des mécanismes spécifiques des effets médicamenteux indésirables.
Symptomatologie des effets indésirables des médicaments
Les effets médicamenteux indésirables sont habituellement classés comme légers, modérés, sévères ou potentiellement fatals (voir tableau Classification des effets indésirables des médicaments). Les effets secondaires graves ou mortels peuvent être spécifiquement mentionnés dans les avertissements (dit "black box" du fait du liséré noir qui l'entoure) au médecin prescripteur fournis par le fabricant.
La symptomatologie peut se manifester dès la 1ère dose ou seulement en utilisation chronique. Elle peut évidemment résulter de l'utilisation de drogues ou de médicaments ou être trop subtile pour être identifiée comme étant liée à ce médicament ou à cette drogue. Chez la personne âgée, les effets médicamenteux indésirables "subtils" peuvent causer des troubles fonctionnels, des modifications de l'état mental, un amaigrissement, une perte d'appétit, un état confusionnel et un état dépressif.
Les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique surviennent habituellement rapidement après la prise du médicament, mais généralement ne se produisent pas après la 1ère dose; généralement, ils se produisent lorsque le médicament est administré après une exposition initiale. Les symptômes peuvent comprendre un prurit, une éruption cutanée, un érythème pigmenté fixe, un œdème des voies respiratoires hautes ou basses avec des difficultés respiratoires et/ou une hypotension.
Les effets médicamenteux indésirables idiosyncrasiques présentent pratiquement tous ses signes ou symptômes et ne sont habituellement pas prévisibles.
Diagnostic des effets indésirables des médicaments
Épreuve de réadministration
Déclaration des effets médicamenteux indésirables suspectés aux autorités compétentes
Les symptômes apparaissant rapidement après la prise médicamenteuse ou de drogues sont faciles à rattacher à l'utilisation du médicament ou de la drogue. Cependant, l'identification des symptômes dus à une utilisation chronique d'un médicament ou d'une drogue nécessite une recherche plus approfondie et s'avère souvent difficile. L'arrêt du médicament est parfois nécessaire, mais est difficile lorsque le médicament est indispensable et non substituable. Lorsque la preuve de la relation causale entre médicament et symptômes est nécessaire, une réadministration peut être envisagée, sauf en cas de réactions allergiques graves.
Les médecins ont l'obligation de déclarer la plupart des effets médicamenteux indésirables suspectés aux autorités compétentes auprès de MedWatch (le programme de surveillance des effets médicamenteux indésirables de la Food and Drug Administration's [FDA's]), qui est un système d'alerte précoce. Seul un tel système de déclaration spontanée permet d'identifier et d'évaluer les effets médicamenteux indésirables inattendus. La pharmacovigilance surveille également les modifications de nature et de fréquence des effets médicamenteux indésirables. La notification en ligne des effets médicamenteux indésirables est encouragée. Les formulaires et les informations concernant la déclaration des effets indésirables sont disponibles dans le Physicians’ Desk Reference et le FDA News Daily Drug Bulletin, ainsi qu'auprès du FDA Adverse Event Reporting System (FAERS; MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program ). Les infirmières, les pharmaciens et les autres professionnels de santé doivent également signaler les effets médicamenteux indésirables via FAERS (FDA's Adverse Event Reporting System), qui fonctionne également comme un outil de recherche qui améliore l'accès aux données sur les effets indésirables des médicaments (1).
L'incidence des effets indésirables graves ou mortels est très faible (typiquement < 1 sur 1000) et peuvent ne pas apparaître au cours des essais cliniques, qui ne sont généralement pas conçus pour détecter les effets indésirables de faible incidence. Ainsi, ces effets indésirables peuvent n'être détectés qu'après qu'un médicament aura été distribué au grand public et largement utilisé. Les cliniciens ne doivent pas supposer que puisqu'un médicament est sur le marché tous les effets indésirables en sont connus. La surveillance après mise sur le marché est extrêmement importante pour le repérage des effets indésirables à faible incidence.
Référence pour le diagnostic
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Consulté le 2 février 2023.
Traitement des effets indésirables rares des médicaments
Modification de la posologie
Arrêt du médicament ou de la drogue si nécessaire
Remplacement par un nouveau médicament
Pour les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants, une modification de la posologie ou l'élimination ou la réduction des facteurs déclenchants peut suffire. L'augmentation de la vitesse d'élimination du médicament est rarement nécessaire. Pour les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique et idiosyncrasique, le médicament doit généralement être arrêté et ne doit pas être réadministré. Un changement de classe thérapeutique est souvent nécessaire pour les effets médicamenteux indésirables d'origine allergique et parfois requis pour les effets médicamenteux indésirables dose-dépendants. Par exemple, la constipation induite par les opiacés peut être améliorée par l'utilisation d'un antagoniste du récepteur des opiacés tel que la lubiprostone.
Prévention des effets indésirables des médicaments
La prévention des effets indésirables des médicaments nécessite une bonne connaissance du médicament et de ses réactions potentielles. Des systèmes informatiques doivent être utilisés afin de vérifier les éventuelles interactions médicamenteuses; l'analyse doit être répétée chaque fois que les médicaments sont modifiés ou ajoutés. Les médicaments et leur posologie initiale doivent être sélectionnés avec prudence chez la personne âgée (1). (Voir Raisons des problèmes liés aux médicaments.) Si le patient présente des symptômes non spécifiques, il faut toujours évoquer la possibilité d'un effet médicamenteux indésirable avant de débuter un traitement symptomatique.
Divers gènes ont été identifiés comme étant associés aux effets indésirables. Par exemple, plusieurs enzymes hépatiques qui affectent le métabolisme hépatique du cytochrome P450 ont été caractérisées, et beaucoup sont affectées par des polymorphismes d'un seul nucléotide, conduisant à des effets cliniquement significatifs sur une large gamme de médicaments couramment prescrits. Par conséquent, la pharmacogénomique peut permettre de prédire, réduire et minimiser les effets indésirables (2, 3, 4). Cependant, seul un nombre limité de ces tests est utilisé dans la pratique clinique de routine (p. ex., la warfarine guidée par génotype [5]).
Références pour la prévention
1. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel: American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate dedication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2019, 67(4):674-694. doi: 10.1111/jgs.15767
2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs 75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3
4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720
5. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163
