L'hypophosphatasie est l'absence ou des taux bas de phosphatase alcaline sérique due à des mutations avec perte de fonction du gène ALPL, qui code la phosphatase alcaline tissulaire non spécifique (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP). Le diagnostic est clinique. Le traitement repose sur l'asfotase alpha et parfois la vitamine B6.
L'hypophosphatasie est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par l'absence de ou des niveaux bas de phosphatase alcaline sérique, entraînant une diversité phénotypique (c'est-à-dire, un spectre clinique de maladie) qui varie de léger à sévère. Elle est causée par des mutations de perte de fonction du gène ALPL codant pour la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP).
Les données sont limitées concernant l'incidence ou la prévalence de l'hypophosphatasie. Dans une série de cas sur 10 ans souvent citée, menée au Canada durant les années 1950, l'incidence globale d'hypophosphatasie était estimée à 1/100 000 (1). Cependant, une autre étude de 2000 à 2009 en France sur la variation phénotypique a estimé la prévalence des formes sévères (autosomiques récessives) à 1/300 000 et des formes modérées à 1/6370 (2).
Dans l'hypophosphatasie, l'hydrolyse défectueuse du pyrophosphate inorganique par la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (la TNSALP, tissue-nonspecific alkaline phosphatase) mène à son accumulation. Le pyrophosphate inorganique est un puissant inhibiteur de la formation d'hydroxyapatite, ce qui mène à son tour à une minéralisation altérée des os et des dents (3). Le déficit en TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase) affecte aussi le métabolisme du pyridoxal-5'-phosphate, la forme active de la vitamine B6, menant à un déficit intracellulaire en vitamine B6, à un niveau sérique élevé de B6, et à la possibilité de convulsions généralisées.
Références générales
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [published correction appears in Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Symptomatologie de l'hypophosphatasie
Les manifestations cliniques de l'hypophosphatasie sont variables. Celles-ci incluent une perte dentaire précoce (surtout si les dents perdues ont leurs racines intactes) et un rachitisme.
Les patients qui ont une maladie sévère peuvent présenter des vomissements, une prise de poids insuffisante et/ou des convulsions.
Diagnostic de l'hypophosphatasie
Diminution de la phosphatase alcaline sérique et élévation du pyridoxal-5'-phosphate ou de la vitamine B6
Imagerie (échographie prénatale, radiographies)
Tests génétiques
Le diagnostic est suggéré par les manifestations cliniques et par les résultats de laboratoire révélant une diminution du taux de phosphatase alcaline sérique et une élévation du taux de pyridoxal-5'-phosphate ou de vitamine B6 (1).
D'autres signes de laboratoire, telles que l'hypercalcémie, l'hyperphosphatémie et l'hypercalciurie, sont plus fréquentes chez les patients atteints d'une forme infantile grave, où la minéralisation osseuse est considérablement réduite. Cependant, ces observations ne sont pas systématiquement présentes chez tous les patients.
Les études d'imagerie, y compris l'échographie prénatale et les radiographies standards chez les enfants et adultes, peuvent révéler des résultats caractéristiques tels que l'hypominéralisation squelettique, le rachitisme ou l'ostéomalacie, qui soutiennent le diagnostic (2).
Des tests génétiques ciblant les variants pathogènes du gène ALPL peuvent être effectués pour confirmer le diagnostic d'hypophosphatasie (3), notamment pour faciliter le diagnostic prénatal, et chez les patients présentant un tableau clinique atypique ou pour évaluer le risque de récidive.
Références pour le diagnostic
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Traitement de l'hypophosphatasie
Éventuellement asfotase alpha
Pour les convulsions, éventuellement vitamine B6
Dans le cas des patients qui ont une suspicion d'hypophosphatasie, l'orientation vers un endocrinologue pédiatrique pour évaluation plus approfondie et définition du traitement par asfotase alfa est appropriée. L'asfotase alpha est une protéine recombinante portant le domaine catalytique de la TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase). Il est administré par injection sous-cutanée 1 à 3 fois par semaine.
Dans le cas des patients qui ont une hypophosphatasie et présentent des convulsions, l'orientation vers un neurologue pédiatrique est appropriée. La vitamine B6 à fortes doses peut réduire les convulsions car bien que les patients aient souvent un pyridoxal-5′-phosphate (PLP) circulant élevé, la déficience en phosphatase alcaline non spécifique des tissus (codée par le gène ALPL) empêche une entrée adéquate du pyridoxal dans le cerveau. Ceci crée un déficit fonctionnel en vitamine B6 active dans le système nerveux central, altérant la synthèse des neurotransmetteurs et conduisant aux convulsions (1). La supplémentation en vitamine B6 (pyridoxine ou phosphate de pyridoxal) contourne ce blocage, restaure le PLP (pyridoxal-5′-phosphate) cérébral et aide à contrôler les convulsions.
Les médicaments anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) réduisent la douleur osseuse Des soins dentaires appropriés et des mesures de prévention des fractures doivent être mis en place pour prévenir les complications de la maladie. Les infusions de phosphatase alcaline et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques ont une efficacité limitée.
Treatment reference
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Pronostic de l'hypophosphatasie
Le développement neurologique est généralement typique pour l'âge.
Les patients qui survivent à la petite enfance ou qui présentent des phénotypes moins sévères ont souvent des déformations osseuses persistantes et une petite taille.
