Manifestations cliniques du SARS-CoV-2

 Par Matthew E. Levison, docteur en médecine, professeur adjoint en médecine, Faculté de médecine de l’Université Drexel (Drexel University College of Medicine)

14/02/2021

Une maladie multisystémique

 

Les poumons sont l’une des principales cibles du SARS-CoV-2. Cependant, le SARS-CoV-2 endommage également de nombreux autres systèmes d’organes, tels que le cœur, les reins et le foie. Comprendre que le COVID-19 est une maladie multisystémique est essentiel à sa prise en charge clinique.

 

Le spectre de la présentation clinique du COVID-19 est large, puisqu’il va de l’absence de symptômes ou de symptômes minimes jusqu’à la pneumonie virale sévère avec insuffisance respiratoire, dysfonctionnement multisystémique, sepsis et décès. Jusqu’à 40 à 45 % des personnes infectées sont asymptomatiques lorsqu’elles font l’objet d’un dépistage du virus, et beaucoup restent asymptomatiques, mais elles excrètent tout de même le virus par les voies aériennes supérieures et peuvent transmettre le virus à d’autres personnes (1). D’autres patients deviennent symptomatiques avec une période d’incubation moyenne d’environ 5 jours, mais pouvant être comprise entre 2 et 14 jours, après l’exposition (2).

 

Heureusement, environ 80 % des personnes infectées présentent une forme légère de la maladie qui peut être prise en charge en ambulatoire, 15 % présentent une forme plus sévère de la maladie (dyspnée, hypoxie ou atteinte de plus de 50 % des poumons à l’imagerie) et nécessitent une hospitalisation, et 5 % présentent une forme critique de la maladie (insuffisance respiratoire, état de choc ou dysfonctionnement multisystémique) et nécessitent une admission en USI (3). Le taux de létalité globale est d’environ 4 %, mais il varie en fonction des caractéristiques démographiques de la population locale. Les personnes de tout âge peuvent être infectées, mais la gravité et le risque de décès sont accrus chez les personnes âgées, chez les personnes pauvres, chez les populations d’origine ethnique noire et latino-américaine, et chez celles qui présentent certaines comorbidités préexistantes, telles que l’obésité, le diabète, l’hypertension, et les maladies pulmonaires et cardiovasculaires.

 

Certaines personnes infectées, qui sont totalement asymptomatiques, peuvent néanmoins présenter une faible saturation en oxygène du sang, appelée « hypoxie silencieuse », et des signes d’atteinte pulmonaire à l’imagerie thoracique lorsque de tels examens sont réalisés, par exemple, lorsque le patient est examiné aux urgences pour un problème sans lien, tel qu’un traumatisme (4). L’hypercapnie (augmentation du taux de CO2 dans le sang) est rare chez ces patients, ce qui pourrait expliquer pourquoi les patients atteints du COVID-19 peuvent ne pas remarquer d’essoufflement jusqu’à ce que la maladie pulmonaire soit très avancée et l’hypoxie soit sévère.

 

Les symptômes fréquents comprennent les suivants : fièvre, frissons, fatigue, toux sèche, anorexie, myalgie, diarrhée et expectorations. Une perte de l’odorat (anosmie) et du goût (agueusie) est également fréquemment rapportée. Des maux de gorge, une congestion nasale et une rhinorrhée sont moins fréquents. Certaines personnes restent afébriles. D’autres présentent des symptômes légers pendant 8 à 9 jours, jusqu’à l’apparition soudaine ou l’aggravation d’un essoufflement (dyspnée) qui les pousse à se rendre aux urgences. Une assistance ventilatoire peut être nécessaire peu après l’apparition de la dyspnée (médiane : 2,5 jours).

 

Un taux élevé de troponine et des anomalies à l’électrocardiogramme et à l’échographie cardiaque suggèrent une atteinte cardiaque (5). L’infection par le SARS-CoV-2 peut déstabiliser des plaques athérosclérotiques coronaires préalablement asymptomatiques ou provoquer la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux coronaires, entraînant ainsi une obstruction du flux sanguin dans les artères coronaires. La possibilité d’une myocardite provoquée par le SARS-CoV-2 est suspectée, mais elle n’a pas été prouvée par biopsie. Elle n’a pas encore été décrite. Tandis que des rapports précoces suggéraient que les patients atteints du COVID-19 présentaient une incidence élevée d’arrêts cardiaques et d’arythmies, une étude menée auprès de 700 patients consécutifs admis à l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie (University of Pennsylvania) sur une période de 9 semaines a conclu que les arythmies cardiaques étaient probablement dues à une maladie systémique et pas uniquement des effets directs de l’infection par le virus du COVID-19 (6).

 

Certains patients développent une protéinurie et une insuffisance rénale aiguë. Environ 15 à 30 % des patients atteints du COVID-19 admis en USI nécessitent une thérapie de suppléance rénale. Les examens post-mortem ont révélé des lésions tubulaires aiguës proximales à l’histologie rénale, avec des particules de type coronavirus dans le cytoplasme de l’épithélium tubulaire proximal et des podocytes, qui sont des sites connus d’expression de l’ACE2 (7). Un taux sérique élevé d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase indique une atteinte hépatique.

Le COVID-19 est fréquemment compliqué par une coagulopathie, avec un taux élevé de D-dimères, mais contrairement à la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) associée au sepsis, un saignement significatif est inhabituel, le temps de prothrombine et le temps de thromboplastine partielle sont normaux ou légèrement prolongés, le taux de fibrinogène augmente souvent, et la numération plaquettaire est normale ou légèrement réduite (8, 9, 10). Les rapports décrivent une fréquence élevée de thromboembolie veineuse et de pathologie pulmonaire associées à une thrombose microvasculaire marquée, causée par une inflammation alvéolaire et interstitielle étendue, ce qui suggère que la coagulation contribue à l’insuffisance respiratoire chez ces patients.

Une atteinte neurologique est fréquente dans le cadre du COVID-19. Une étude nationale menée au Royaume-Uni a révélé que certains patients atteints du COVID-19 présentaient une altération de l’état mental, une psychose d’apparition récente, une déficience neurocognitive (de type démence) et un trouble affectif (11). Une encéphalite avec PCR du LCR positive au SARS-CoV-2 (12) et une encéphalopathie nécrosante aiguë (13) ont également été rapportées chez certains patients. Le COVID-19 peut provoquer un AVC ischémique ; ces patients sont généralement plus jeunes, présentent des symptômes plus graves et sont au moins sept fois plus susceptibles de décéder que les personnes ayant subi un AVC sans lien avec le COVID-19 (14). Les patients nécessitant une ventilation mécanique prolongée et/ou une hospitalisation en USI peuvent présenter des symptômes tels qu’une fatigue chronique, une altération des capacités cognitives, un TSPT et des troubles affectifs.

 

La lymphopénie est l’anomalie biologique la plus fréquente chez les patients hospitalisés atteints du COVID-19, et elle est associée à une forme sévère de la maladie. Une élévation marquée de la ferritine sérique survient chez les patients atteints d’une forme sévère du COVID-19 compliquée par un choc cytokinique, défini comme la libération excessive et non contrôlée de cytokines pro-inflammatoires (IL-2, IL-6, IL-10 et TNF-α) et de marqueurs inflammatoires, tels que la protéine C-réactive et la sédimentation érythrocytaire. Dans le cadre du COVID-19, il a été rapporté que le choc cytokinique apparaît plus tard au cours de l’hospitalisation, après une amélioration clinique initiale, et qu’il est associé à une aggravation des lésions pulmonaires, à une insuffisance multisystémique et à un pronostic défavorable.

 

 

Symptômes du COVID-19 chez les enfants

 

En cas d’infection par le virus du COVID-19, la plupart des enfants sont asymptomatiques ou présentent des symptômes légers, mais fin avril 2020, on a pour la première fois identifié chez certains enfants ce qui a ensuite été appelé syndrome inflammatoire multisystémique de l’enfant (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C), une nouvelle présentation du COVID-19 qui révèle certaines caractéristiques similaires à la maladie de Kawasaki (mais qui, contrairement à la maladie de Kawasaki, survient chez des enfants d’une tranche d’âge supérieure), telles que des syndromes du choc toxique staphylococciques ou streptococciques, des sepsis bactériens et des syndromes d’activation macrophagique (15).

 

Les enfants touchés (âgés de 2 à 16 ans) présentent une fièvre prolongée, une fatigue, des maux de gorge, des céphalées, des douleurs abdominales et des vomissements, avec une atteinte multisystémique (par ex., cardiaque, gastro-intestinale, rénale, hématologique, dermatologique, neurologique) qui évolue rapidement vers un état de choc et un dysfonctionnement des organes. Une étude menée en Angleterre a inclus 58 patients atteints d’un MIS-C et a découvert que tous les enfants présentaient une fièvre et des symptômes non spécifiques, notamment des douleurs abdominales, une diarrhée, des vomissements, des éruptions cutanées et une injection conjonctivale, tous survenus chez environ 50 % des patients (16). Contrairement aux adultes atteints du COVID-19, seul un tiers des enfants présentent des symptômes respiratoires. La plupart présentent une dysfonction systolique ventriculaire gauche, et certains présentent une dilatation des artères coronaires ou des anévrismes. Les résultats des analyses biologiques révèlent une augmentation du taux de protéine C-réactive (C-Reactive Protein, CRP), une augmentation du taux de ferritine, une lymphopénie et une augmentation du taux de D-dimères, et certains présentent un taux élevé de troponine et de peptide natriurétique de type B (BNP), ce qui suggère la présence de lésions cardiaques. Certains présentent une augmentation du taux de créatinine sérique. Certains nécessitent une assistance circulatoire ou respiratoire ou, dans de rares cas, une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO).

 

Au 8 janvier 2021, aux États-Unis, 1 659 cas répondaient à la définition du MIS-C, pour 26 décès ; 99 % des cas étaient positifs au SARS-CoV-2, et les 1 % restants avaient été exposés à une personne atteinte du COVID-19. La plupart de ces enfants ont développé un MIS-C 2 à 4 semaines après l’infection par le SARS-CoV-2, et plus de 70 % des cas sont survenus chez des enfants d’origine ethnique hispanique, latino-américaine ou noire non hispanique (17).

 

La plupart des patients ont reçu un traitement par immunoglobuline intraveineuse (IgIV), et certains ont été traités par stéroïdes et héparine par voie intraveineuse. Des analyses sérologiques doivent être réalisées avant d’administrer de l’IgIV ou tout autre traitement à base d’anticorps exogènes.

 

Les patients âgés de moins de 21 ans qui remplissent les critères du MIS-C définis par les CDC (18) doivent être signalés au service de santé local, étatique ou territorial. Les critères du MIS-C définis par les CDC sont les suivants :

• Fièvre (plus de 38,0 °C pendant au moins 24 heures, ou fièvre rapportée de manière subjective pendant au moins 24 heures), signes d’inflammation à l’analyse biologique (augmentation du taux de CRP, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, du fibrinogène, des D-dimères, de la ferritine, des lactates déshydrogénases, de l’IL-6, ou rapport neutrophiles/lymphocytes élevé ; baisse du taux d’albumine) et signes de maladie cliniquement grave nécessitant une hospitalisation, avec atteinte multisystémique (cardiaque, rénale, respiratoire, hématologique, gastro-intestinale, dermatologique ou neurologique ; au moins deux systèmes touchés) ; ET
• Aucun diagnostic plausible alternatif ; ET
• Patient positif pour une infection actuelle ou récente par le SARS-CoV-2 lors d’un dépistage par RT-PCR, sérologie ou test antigénique ; ou bien exposition à un cas suspecté ou confirmé de COVID-19 au cours des quatre semaines précédant l’apparition des symptômes

 

 

Séquelles à long terme du COVID-19

 

Le COVID-19 est généralement une maladie à court terme. Les personnes qui présentent des symptômes légers guérissent normalement en deux semaines environ, tandis que celles atteintes d’une forme grave ou critique de la maladie guérissent en trois à six semaines. Cependant, chez certains patients, des symptômes invalidants persistent pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Chez certains de ces patients, les symptômes n’ont jamais disparu.

De nombreuses études ont documenté des lésions persistantes affectant de nombreux organes ou systèmes, notamment les poumons, le cœur, le cerveau, les reins et le système vasculaire, chez des patients infectés par le SARS-CoV-2. Les lésions semblent être causées par des réponses inflammatoires sévères, la microangiopathie thrombotique, la maladie thromboembolique veineuse et la privation d’oxygène. Des lésions organiques persistantes ont été documentées dans les poumons, le cœur, le cerveau et les reins, même chez certaines personnes qui ne présentaient initialement que des symptômes légers. La lente progression du rétablissement explique clairement la durée de ce qu’on appelle désormais le « syndrome post-COVID ». Certaines personnes peuvent également souffrir d’un syndrome post-soins intensifs, un groupe de symptômes survenant parfois chez des patients ayant séjourné en unité de soins intensifs et comprenant faiblesse musculaire, problèmes d’équilibre, déclin cognitif et troubles de la santé mentale observés après la fin d’un séjour en unité de soins intensifs durant lequel les patients ont généralement reçu une ventilation mécanique de longue durée (19).

La persistance des symptômes a également été observée après l’infection par un autre coronavirus, le SARS-CoV-1, qui était à l’origine de l’épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2002 et 2003. Les symptômes persistants sont semblables à ceux du syndrome de fatigue chronique/de l’encéphalomyélite myalgique (SFC/EM). Une fatigue persistante, des douleurs musculaires, une dépression et des troubles du sommeil ont empêché des patients atteints de SRAS résidant à Toronto, dont la plupart étaient des professionnels de la santé, de reprendre le travail pendant jusqu’à 20 mois après l’infection (20). D’après les rapports, sur 233 personnes résidant à Hong Kong ayant survécu au SRAS, 40 % souffraient de fatigue chronique après environ 3 ou 4 ans et 27 % remplissaient les critères établis par les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) pour la définition du SFC/de l’EM (21). Nombre d’entre elles sont restées au chômage et ont connu une stigmatisation sociale (22).

La maladie de type SFC/EM, dans le cadre de laquelle l’état de certaines personnes s’améliore rapidement, tandis que d’autres personnes restent malades pendant de longues périodes, a suivi de nombreuses autres maladies infectieuses. Ces dernières comprennent par exemple la grippe, l’infection par le virus d’Epstein-Barr (mononucléose infectieuse—23), la brucellose, la fièvre Q (infection à Coxiella burnetii—24), l’infection par le virus Ebola (25) et l’infection par le virus Ross River (26).

 

La maladie persistante suivant le COVID-19 ressemblerait également au SFC/à l’EM (27), et les personnes atteintes du syndrome post-COVID-19 se sont baptisées les « COVID longs » ou les « malades COVID-19 au long cours ». On ne sait toutefois pas exactement ce qui constitue le syndrome post-COVID-19. Sans définition officielle acceptée du syndrome post-COVID-19, il est difficile d’évaluer sa fréquence, sa durée, qui est à risque de le développer, ses causes, sa physiopathologie, ainsi que les manières de le traiter et de le prévenir. Plusieurs études commencent cependant à définir ce groupe de patients.

Les CDC ont mené une enquête téléphonique dans plusieurs États américains en avril et juin 2020, auprès d’adultes non hospitalisés qui présentaient un test par transcription inverse et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) positif pour l’infection par le SARS-CoV-2 (28). Les personnes interrogées ont répondu à des questions concernant leurs caractéristiques démographiques, leurs affections médicales chroniques à l’inclusion, les symptômes présents au moment du test, et on leur a demandé si ces symptômes avaient disparu ou non en date de l’entretien et si elles avaient retrouvé ou non leur état de santé habituel au moment de l’entretien. Sur les 274 personnes interrogées symptomatiques au moment du test PCR, environ un tiers ont rapporté ne pas avoir retrouvé leur état de santé habituel lors de l’entretien, 2 à 3 semaines après le test. Parmi les personnes plus jeunes âgées de 18 à 34 ans et ne présentant pas d’affections médicales chroniques, 20 % n’avaient pas retrouvé leur état de santé habituel. Cependant, un âge plus avancé et la présence de plusieurs affections médicales chroniques étaient plus fréquemment associés à une maladie prolongée, qui était présente chez 26 % des personnes âgées de 18 à 34 ans, 32 % des personnes âgées de 35 à 49 ans et 47 % des personnes âgées de 50 ans ou plus. La fatigue (71 %), la toux (61 %) et les céphalées (61 %) étaient les symptômes les plus fréquemment signalés. Ces résultats indiquent que le COVID-19 peut entraîner une maladie prolongée même chez les personnes atteintes d’une maladie ambulatoire plus légère, y compris chez les jeunes adultes. Cette constatation est particulièrement préoccupante, car des épidémies émergent actuellement sur les campus universitaires.

Dans une autre étude menée à Rome, en Italie, auprès de 143 patients (moyenne d’âge de 57 ans) après environ 2 semaines d’hospitalisation pour le COVID-19, de nombreux patients souffraient encore de symptômes 60 jours en moyenne après l’apparition de la maladie, 87 % d’entre eux présentaient encore au moins 1 symptôme et 55 % présentaient 3 symptômes ou plus (23). La qualité de vie s’était détériorée chez 44 % des patients, accompagnée de fatigue (53,1 %), de difficultés respiratoires (43 %), de douleurs articulaires (27 %) et de douleurs thoraciques (22 %) persistantes chez nombre d’entre eux. Parmi ces patients, aucun n’avait de fièvre ni ne présentait de signes ou symptômes de maladie aiguë.

Il convient cependant de souligner qu’une grande partie des informations caractérisant les données démographiques, l’évolution dans le temps et la symptomatologie du syndrome post-COVID-19 ont été générées et analysées par ces COVID longs eux-mêmes, faisant partie du Groupe de soutien en ligne sur le COVID-19 de l’organisation Body Politic (Body Politic COVID-19 Support Group) et disposant d’une expertise en recherche, en conception d’enquêtes et en analyse de données. L’enquête élaborée par ce groupe et destinée aux personnes dont les symptômes ont persisté pendant plus de 2 semaines a reçu 640 réponses entre le 21 avril et le 2 mai 2020 (29).

 

Les personnes interrogées étaient en majorité jeunes (63 % d’entre elles étaient âgées de 30 à 49 ans), blanches (77 %) et de sexe féminin (77 %), et vivaient aux États-Unis (72 %) ou au Royaume-Uni (13 %). La plupart de ces personnes n’avaient jamais été hospitalisées ou, si elles avaient été hospitalisées, n’avaient jamais été admises en USI ou placées sous respirateur, leurs cas étaient donc techniquement considérés comme « légers ». Nombre d’entre elles ont été examinées par un médecin dans un service des urgences ou un établissement de soins d’urgence, mais n’ont pas été hospitalisées. Toutes les personnes interrogées ont été incluses, indépendamment de leur statut au test RT-PCR du SARS-CoV-2. Pour environ 25 % des participants, le test RT-PCR était positif ; mais près de 50 % des participants n’ont jamais été testés, car les tests étaient pendant les mois concernés (mars et avril 2020) souvent limités aux personnes hospitalisées présentant des problèmes respiratoires graves et leurs symptômes étaient qualifiés de « classiques », rendant inutile de procéder à un test alors que les kits de test par PCR commençaient à manquer, ou ils se sont vu refuser un test car leurs symptômes ne correspondaient pas aux critères prédéfinis.

Le résultat du test était négatif pour 25 % des personnes interrogées, mais un résultat négatif ne signifie pas que ces personnes n’étaient pas atteintes du COVID-19. Certains tests négatifs correspondaient probablement à des résultats faux négatifs, qui surviennent dans jusqu’à 30 % des cas (30). D’autres personnes ont été testées relativement tardivement au cours de leur maladie, à un moment où le virus aurait pu ne plus être détectable (31). Dans l’enquête, les personnes interrogées ayant obtenu un résultat négatif au test RT-PCR ont en fait été testées une semaine plus tard que celles ayant obtenu un résultat positif au test.

Les symptômes signalés étaient divers et affectaient les voies respiratoires, ainsi que les systèmes neurologique, cardiovasculaire, gastro-intestinal et divers autres systèmes. Les 10 principaux symptômes, signalés par 70 % ou plus des personnes interrogées, comprenaient essoufflement, oppression thoracique, fatigue, frissons ou sueurs, courbatures, toux sèche, « température élevée » (37,1 à 37,7 °C), céphalées et manque de clarté mentale/difficultés à se concentrer. Une fatigue extrême au point d’empêcher la personne de se lever du lit, des maux de tête sévères, de la fièvre (supérieure à 37,8 °C) et une perte du goût ou de l’odorat ont été signalés par 40 à 50 % des personnes interrogées. Au cours de la phase symptomatique de la maladie, 70 % des personnes interrogées ont présenté des variations du type de symptômes présentés et 89 % des variations de l’intensité des symptômes. Certains patients ont signalé que des symptômes étaient réapparus ou s’étaient intensifiés lors d’une activité physique ou étaient les plus forts le soir. Environ 70 % étaient en bonne forme physique avant l’apparition des symptômes, mais 70 % signalaient être sédentaires après l’apparition des symptômes.

Environ 10 % des personnes interrogées se sont rétablies en une durée moyenne d’environ 4 semaines. Les 90 % de personnes restantes qui ne s’étaient pas rétablies ont présenté des symptômes pendant une durée moyenne de 40 jours. Une grande proportion des personnes interrogées a présenté des symptômes pendant 5 à 7 semaines. La probabilité de rétablissement complet au jour 50 a été estimée à moins de 20 %.

Les résultats d’enquêtes telles que celle-ci sont toutefois sujets à des biais. Les personnes interrogées dans le cadre d’une enquête pourraient être différentes des personnes non interrogées ; par exemple, il pourrait y avoir un biais en termes de sexe, lié au fait que les femmes pourraient être plus enclines à se joindre à des groupes de soutien et à répondre à des enquêtes en ligne ; les patients atteints d’une forme plus grave de la maladie pourraient ne pas être capables de répondre ou de se souvenir précisément des événements. Les enquêtes en ligne peuvent également favoriser les personnes interrogées plus aisées financièrement, plus jeunes et plus compétentes en informatique, et omettre les minorités économiquement défavorisées, les sans-abri, les personnes n’ayant pas accès à une connexion Internet haut débit et à un ordinateur, ainsi que les personnes craignant de répondre, comme les sans-papiers.

Depuis la publication de son rapport, l’équipe du Groupe de soutien sur le COVID-19 de Body Politic a rencontré des membres du personnel des Centres américains de contrôle et de prévention des maladies et de l’Organisation mondiale de la Santé (32), et a publié une deuxième enquête afin de combler les lacunes du premier rapport, d’examiner les résultats des tests de détection d’anticorps, les symptômes neurologiques et le rôle joué par la santé mentale, et d’améliorer la diversité géographique et démographique (33).

Selon de nombreux COVID longs, leurs symptômes persistants sont minimisés. On leur dit qu’ils exagèrent, imaginent ou même inventent peut-être cette maladie qui affecte leur vie. De simples activités physiques, comme se lever du lit, se préparer, préparer des repas simples et prendre une douche, peuvent être épuisantes pour certains patients. Le fait d’être incapables de prendre soin d’eux-mêmes et de leur famille, d’être incapables de travailler, de perdre leurs revenus et éventuellement l’assurance-maladie fournie par leur employeur représente un fardeau supplémentaire. Les planificateurs en santé et les décideurs politiques doivent se préparer à répondre aux besoins des nombreuses personnes ayant été affectées par cette maladie et de leur famille, tandis que des études en cours s’intéressent aux causes et aux manières d’atténuer le syndrome post-COVID.

 

Références

 

1. Oran DP, Topol EJ: Prevalence of asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Annals of Internal Medicine 3 juin 2020. Consulté le 23 juillet 2020. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-3012

 

2. Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J: Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China 20-28 January 2020. Eurosurveillance 25 (5):pii=2000062, 2020. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.5.2000062

 

3. Centers for Disease Control and Prevention: Healthcare workers: Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19). 30 juin 2020. Consulté le 23 juillet 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

 

4. L