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Traitement médicamenteux du diabète sucré

Par

Erika F. Brutsaert

, MD, New York Medical College

Dernière révision totale janv. 2019| Dernière modification du contenu janv. 2019
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Ressources liées au sujet

Le traitement général du diabète de tous les diabétiques comprend des changements de style de vie, dont ceux du régime alimentaire et de l'exercice. La surveillance régulière des glycémies est essentielle pour éviter les complications du diabète. (Voir aussi Diabète sucré.)

Les patients qui ont un diabète de type 1 ou de type 2 sont traités par de l' insuline et par un régime et de l'exercice.

Les patients qui présentent un diabète de type 2 sont habituellement traités initialement par le régime et l'exercice. Si ces mesures ne suffisent pas à contrôler la glycémie, des médicaments antihyperglycémiants oraux, des antagonistes des récepteurs du glucagonlike peptide-1 (GLP-1), de l' insuline, ou une association de ces médicaments peuvent être prescrits.

Chez certains diabétiques, des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II), les statines et aspirine sont souvent administrés pour prévenir les complications.

Insuline

L'insuline est indispensable à tous les diabétiques de type 1 puisqu'une acidocétose s'installe sans elle; l'insuline est également nécessaire à la prise en charge de nombreux diabétiques de type 2.

L' insuline dans le diabète de type 1 doit idéalement remplacer la fonction des cellules bêta en utilisant 2 types d' insuline pour couvrir les besoins de base et les besoins au moment des repas (substitution physiologique); cette approche exige un régime alimentaire, une activité physique, ainsi que des horaires et des doses d' insuline, très contrôlés.

Quand l' insuline est nécessaire dans le diabète de type 2, le contrôle glycémique peut souvent être obtenu par l'utilisation d'une insuline basale associée à des médicaments anti-hyperglycémiques non insuliniques, bien que de l' insuline prandiale puisse être nécessaire chez certains patients.

Sauf dans le cas de l' insuline ordinaire administrée en IV chez les patients hospitalisés, l' insuline est toujours administrée en sous-cutanée. Récemment, une préparation d' insuline inhalée est également devenue disponible.

Préparations d'insuline

Actuellement, la plupart des insulines sont humaines produites par génie génétique, ce qui supprime pratiquement toutes les réactions allergiques qui étaient fréquentes dans le passé lorsque l'insuline était d'origine animale. Un certain nombre d'analogues sont disponibles. Ces analogues ont été obtenus par modifications de la molécule d' insuline humaine pour permettre de modifier la vitesse d'absorption et la durée et le moment de l'effet.

Les types d' insuline sont habituellement classés selon leur rapidité et leur durée d'action (voir tableau Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). Cependant, ces paramètres sont variables entre les patients et chez un même patient en fonction de nombreux facteurs (p. ex., site et technique d'injection, importance de la graisse sous-cutanée, flux sanguin au point d'injection).

Tableau
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Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine*

Préparation d' insuline

Début de l'action

Pic d'action

Durée d'action

Action rapide

Lispro, aspart, glulisine

5–15 min

45–75 min

3–5 h

Inhalé régulier

< 15 min

50 min

2-3 heures

À courte durée d'action

Ordinaire

30–60 min

2–4 heures

6-8 heures

À action intermédiaire

NPH

Environ 2 heures

4–12 h

18–26 heures

U-500 régulière

30 min

4-8 heures

13-24 heures

À longue durée d'action

Glargine

3–4 heures

Pas de pic

24 heures

Insuline glargine U-300

6 heures

Pas de pic

24 heures

Détémir

1–2 h

Pas de pic

14–24 heures

Degludec

1–2 h

Pas de pic

> 40 heures

Prémélangée

70% NPH/30% d'ordinaire

30–60 min

Double (NPH & ordinaire)

10–16 heures

50% NPL/50% lispro

30–60 min

Double (NPH & lispro)

10–16 heures

75% NPH/25% lispro

5–15 min

Double (NPH & lispro)

10–16 heures

70% NPA/30% d'aspart

5–15 min

Double (NPA & aspart)

10–16 heures

70% Degludec/30% aspart

15 min

Double (degludec/aspart)

> 40 heures

*Les temps sont approximatifs, supposent une administration sous-cutanée et peuvent varier selon la technique d'injection et les facteurs influençant l'absorption.

Lispro et Aspart sont également disponibles dans des mélanges avec des insulines de durée intermédiaire.

L'insuline NPH existe également sous forme prémélangée (NPH/ordinaire).

NPA = protamine neutre; NPH = protamine neutre Hagedorn; NPL = lispro protamine neutre.

Les insulines à action rapide, dont la lispro et l'aspart, sont rapidement absorbées car l'inversion d'une paire d'acide aminé évite à la molécule d' insuline de s'associer en dimères et en polymères. Leur action hypoglycémiante est précoce, souvent dans les 15 min et leur durée d'action est brève (< 4 heures). Ces insulines sont utiles au moment des repas pour contrôler les pics glycémiques postprandiaux. L'insuline régulière inhalée est une nouvelle insuline à action rapide prise avec les repas.

L'action de l'insuline ordinaire est légèrement plus lente (30 à 60 min) que la lispro et l'aspart mais la durée d'action est plus longue (6 à 8 heures). Elle est la seule forme d' insuline utilisable par voie IV.

La neutral protamine Hagedorn (la NPH ou l'insuline isophane) présente une cinétique intermédiaire; le début de son action est d'environ 2 heures après l'injection, l'effet maximal est de 4 à 12 heures après l'injection et la durée d'action est de 18 à 26 heures. L' insuline régulière concentrée, l'U-500 a un pic et une durée d'action similaires (pic 4 à 8 heures, durée 13 à 24 heures) et peut être administrée 2 à 3 fois/jour.

Les insulines à longue durée d'action, insuline glargine, l' insuline detemir et l' insuline U-300 glargine, contrairement à la NPH, n'ont pas de pic d'action notable et ont un effet basal stable sur 24 heures. L' insuline degludec (une autre insuline à longue action) a une durée d'action encore plus longue de plus de 40 heures. Il est dosé quotidiennement, et bien qu'il nécessite 3 jours pour atteindre l'état d'équilibre, le moment du dosage est moins rigidement déterminé.

Les associations d'insuline NPH et d' insuline ordinaire et d' insuline lispro et de NPL (neutre protamine lispro ou une forme de lispro modifiée dont l'action est voisine de la NPH) sont disponibles et commercialisées sous le nom de Prémix (voir tableau Délai, pic et durée d'action des préparations d'insuline humaine). D'autres formulations pré-mélangées sont la NPA (neutre protamine aspart ou une forme d'aspart modifiée pour agir comme la NPH) avec l' insuline aspart et une formulation de degludec et aspart prémélangés.

Les différents types d' insuline peuvent être introduits dans la même seringue pour l'injection mais ne doivent pas être prémélangés dans des flacons par l'utilisateur. Parfois, le mélange d' insulines peut influer sur les taux d' insuline entraînant une variabilité de l'effet et rendant le contrôle glycémique moins prévisible, en particulier si elles sont mélangées > 1 heure avant leur utilisation. L' insuline glargine ne doit jamais être mélangée avec une autre insuline.

Divers dispositifs préremplis d' insuline sont disponibles et sont une alternative à la méthode conventionnelle d'injection à l'aide d'une seringue. Les stylos d' insuline sont plus adaptés à une utilisation hors du domicile et sont préférables chez les patients présentant une vision ou une dextérité manuelle limitée. Des dispositifs d'auto-injection à ressort (à utiliser avec une seringue) peuvent être utiles chez les patients qui ont peur de l'injection et des loupes pour seringues sont disponibles pour les patients malvoyants.

Pompes à insuline

La lispro, l'aspart ou l' insuline ordinaire peuvent également être administrées en continu en utilisant une pompe à insuline(1). Les pompes à perfusion continue sous-cutanée d' insuline permettent d'éviter les injections quotidiennes multiples, ont une flexibilité maximale dans le choix du moment des repas et réduisent considérablement la variabilité des taux de glucose. Les inconvénients en sont le coût, les pannes mécaniques entraînant une interruption dans l'apport d' insuline et l'inconfort du port d'un dispositif externe. Une autosurveillance glycémique fréquente et méticuleuse et une attention étroite portée au fonctionnement de la pompe sont nécessaires pour une utilisation efficace et sûre de la pompe à insuline.

Le premier système d'administration d' insuline hybride en boucle fermée est maintenant disponible. Un système en boucle fermée ou «pancréas artificiel» est un système dans lequel un algorithme est utilisé pour calculer et délivrer automatiquement les doses d' insuline par une pompe à insuline, en se basant sur les informations de mesures de la glycémie obtenues en continu. Le système autorisé nécessite toujours la contribution de l'utilisateur pour définir les doses de bolus.

Référence pour les pompes à insuline

  • Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al: Diabetes technology—Continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.  101(11):3922-3937, 2016.

Complications du traitement par l'insuline

La complication la plus fréquente est

Les complications rares comprennent les suivantes

  • Réactions allergiques locales

  • Réaction allergique généralisée

  • Atrophie ou hypertrophie locale du tissu adipeux

  • Ac anti- insuline circulants

L'hypoglycémie est la complication la plus fréquente du traitement par l' insuline; sa fréquence augmente à mesure que les patients essayent d'obtenir un contrôle strict de la glycémie et s'approchent de la quasi-normoglycémie. Les symptômes d'hypoglycémie légère ou modérée comprennent des céphalées, une hypersudation, des palpitations, des lipothymies, une vision trouble, une agitation et une confusion. Les symptômes d'hypoglycémie sévères se manifestent par des convulsions et une perte de connaissance. Chez les patients âgés, l'hypoglycémie peut provoquer des symptômes similaires à ceux d'un accident vasculaire cérébral (aphasie ou hémiparésie) et peut probablement déclencher des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde ou une mort subite. Les diabétiques de type 1 dont l'ancienneté du diabète est importante, peuvent ne plus ressentir les symptômes d'alerte des hypoglycémies en raison de l'atteinte du système nerveux végétatif (hypoglycémies non ressenties).

Les patients doivent apprendre à reconnaître les symptômes de l'hypoglycémie, lesquels répondent généralement rapidement à l'ingestion de sucre, de bonbons, de jus de fruits et de comprimés de glucose. Habituellement, 15 g de glucose ou de saccharose doivent être ingérés. Les patients doivent vérifier leur glycémie capillaire 15 min après l'ingestion de glucose ou de saccharose et ingérer un supplément de 15 g de glucose si leur glycémie n'est pas > 80 mg/dL (4,4 mmol/L). Dans le cas de patients inconscients ou incapables d'avaler, l'hypoglycémie peut être immédiatement traitée par une injection de glucagon 1 mg en sous-cutané ou IM ou par l'injection d'une solution glucosée à 50% à raison de 50 mL IV (25 g), suivie si nécessaire, d'une perfusion IV d'une solution glucosée à 5% ou à 10% pour maintenir la glycémie.

Une hyperglycémie peut suivre une hypoglycémie soit en raison d'une ingestion excessive de sucre, soit du fait d'une sécrétion des hormones hyperglycémiantes de la contre-régulation ( glucagon, adrénaline, cortisol, hormone de croissance). Une trop forte dose d' insuline au coucher peut faire baisser la glycémie au cours de la nuit et stimuler une réponse de la contre-régulation, aboutissant à une hyperglycémie matinale. L'hyperglycémie matinale inexpliquée, peut être plus souvent la conséquence de l'augmentation précoce du taux de l'hormone de croissance (phénomène de l'aube). Dans ce cas, la dose d' insuline du soir doit être augmentée, être injectée plus tard ou le type d'insuline doit être modifié au profit d'une préparation à action prolongée.

Une hypokaliémie suscitée par des déplacements intracellulaires du potassium secondaires à une stimulation de la pompe Na-K induite par l' insuline, est rarement observée. L'hypokaliémie se produit plus fréquemment dans les situations aiguës, lorsque le stockage par l'organisme est épuisé et que l' insuline IV est utilisée.

Les réactions locales allergiques aux sites d'injections d' insuline sont rares, notamment depuis l'utilisation d' insulines humaines, mais elles peuvent encore survenir chez les patients présentant une allergie au latex en raison du caoutchouc contenu dans les bouchons des flacons. Ces réactions peuvent entraîner une douleur et une brûlure immédiates suivies d'un érythème, d'un prurit et d'une induration, cette dernière pouvant persister plusieurs jours. La plupart des réactions disparaissent spontanément quelques semaines après la poursuite des injections et ne nécessitent pas de traitement particulier, bien que les antihistaminiques puissent apporter une amélioration des symptômes.

La réaction allergique généralisée à l' insuline humaine est extrêmement rare mais peut se produire lors de la reprise de l' insuline après un arrêt du traitement. Les symptômes se développent entre 30 min à 2 heures après l'injection et se manifestent par une urticaire, un œdème de Quincke, un prurit, un bronchospasme et un choc anaphylactique. Le traitement par antihistaminiques suffit souvent mais l'adrénaline et les glucocorticoïdes IV peuvent être nécessaires. Si un traitement par insuline est nécessaire après une réaction allergique généralisée, des tests cutanés avec un panel de préparations d' insulines purifiées et une désensibilisation doivent être pratiquées si le traitement par l'insuline est indispensable.

L'atrophie du tissu adipeux ou une hypertrophie au niveau des sites d'injections sont relativement rares et attribuées à une réaction auto-immune à un composant de la préparation d' insuline. Ces deux manifestations peuvent disparaître en prenant soin d'effectuer une rotation des injections dans plusieurs zones.

Les Ac anti-insuline circulants sont une cause rare très rare de résistance à l' insuline. Ce type d' insulino-résistance peut parfois être traitée par une modification des préparations d' insuline (p. ex., de l'insuline animale à l'insuline humaine) et, si nécessaire, par l'administration de corticostéroïdes.

Protocoles d'insuline pour le diabète de type 1

Les protocoles insuliniques vont de 2 injections/jour (p. ex., en utilisant des mélanges d'insuline ou des formes intermédiaires) à des protocoles plus physiologiques de type basal-bolus utilisant des injections multiples journalières (p. ex., en associant une injection unique [basale] à longue durée d'action et des injections préprandiales [bolus] d' insuline à action rapide) ou encore à une pompe à insuline. Un traitement intensif, défini par une surveillance glycémique 4 fois/jour et 3 injections d' insuline/jour ou une infusion continue d'insuline, est plus efficace qu'un traitement conventionnel (1 à 2 injections d' insuline/jour avec ou sans surveillance) pour éviter les complications comme la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie diabétiques. Cependant, une thérapie intensive peut entraîner des épisodes plus fréquents d'hypoglycémie et une prise de poids et est plus efficace chez les patients désireux de prendre un rôle actif dans leur prise en charge.

En général, pour la plupart des diabétiques de type 1, l'insuline peut être commencée à une posologie totale de 0,2 à 0,8 unité d' insuline/kg/jour. Les patients obèses peuvent demander des doses plus importantes. La substitution physiologique implique de donner 40 à 60% de la dose d' insuline quotidienne sous la forme d'une préparation à action intermédiaire ou à longue durée d'action pour couvrir les besoins de base, le complément étant administré sous la forme d'une préparation rapide ou à courte durée d'action pour corriger l'hyperglycémie postprandiale. Cette approche est plus efficace quand la dose d' insuline rapide ou à courte durée d'action est ajustée en fonction de la glycémie préprandiale, le contenu prévisible du repas et les résultats du suivi de la glycémie du jour précédent. Un facteur de correction, également connu sous le nom de facteur de sensibilité à l' insuline correspond à combien 1 unité d' insuline abaissera la glycémie d'un patient en 2 à 4 heures; ce facteur est souvent calculé en utilisant la «règle 1800» lorsque l'insuline à action rapide est utilisée pour la correction (1800/dose quotidienne totale d' insuline). Pour l' insuline régulière, une "règle 1500" peut être utilisée. Une dose de correction (glycémie actuelle – glycémie cible/facteur de correction) est la dose d' insuline qui abaissera la glycémie jusque dans la plage cible. Cette dose de correction peut être ajoutée à la dose prandiale d' insuline qui est calculée en fonction du nombre de glucides dans un repas, en utilisant le ratio hydrates de carbone sur insuline. Le ratio hydrates de carbone sur insuline est souvent calculé en utilisant la "règle 500" (500/dose quotidienne totale).

Pour illustrer le calcul d'une dose à l'heure du déjeuner, supposez ce qui suit:

  • Glycémie préprandiale au doigt: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

  • Dose journalière totale d'insuline: 30 unités d'insuline basale + 10 unités d'insuline en bolus par repas = 60 unités au total, par jour

  • Facteur de correction (facteur de sensibilité insulinique): 1800/60 = 30 mg/dL/unité (1,7 mEq/L/unité ou 1,7 mmol/L)

  • Teneur estimée en hydrates de carbone du prochain repas: 50 g

  • Ratio glucides: insuline: 500/60 = 8:1

  • Glycémie cible: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandiale d' insuline = 50 g de glucides divisés par 8 g/unité d'insuline = 6 unités

Dose de correction = (240 mg/dL – 120 mg/dL)/facteur de correction de 30 = 4 unités ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose totale avant ce repas = dose prandiale + dose de correction = 6 + 4 = 10 unités d'insuline à action rapide

De tels schémas physiologiques permettent une plus grande liberté de style de vie parce que les patients peuvent sauter ou décaler des repas et maintenir une normoglycémie. Ces recommandations sont surtout valables en début de traitement; par la suite, le choix d'un traitement repose généralement sur la réponse physiologique, le patient lui-même et les préférences du médecin. Le ratio glucide/ insuline et les facteurs de sensibilité doivent être ajustés et modifiés en fonction de la réponse du patient aux doses d' insuline. Cet ajustement nécessite une collaboration étroite avec un spécialiste du diabète.

Protocole d'insuline pour le diabète de type 2

Les protocoles de traitement du diabète de type 2 comportent plusieurs aspects. Chez de nombreux patients la glycémie est convenablement contrôlée par des modifications de leur mode de vie et des médicaments antihyperglycémiques non- insuliniques, mais l' insuline doit être ajoutée lorsque la glycémie reste insuffisamment contrôlée par 3 médicaments. Bien que rarement, le diabète de type 1 peut débuter à l'âge adulte. L' insuline doit remplacer les antidiabétiques non- insuliniques en cas de grossesse. Le rationnel d'un traitement combiné est mieux établi pour l'utilisation d' insuline avec les biguanides et les insulino-sensibilisateurs. Les protocoles vont d'une injection journalière d' insuline à action longue ou intermédiaire (habituellement au coucher) à plusieurs injections selon des protocoles semblables à ceux utilisés chez les patients qui présentent un diabète de type 1. En général, c'est le protocole efficace et le plus simple qui est préféré. Du fait d'une résistance à l' insuline, certains diabétiques de type 2 exigent de très fortes doses (> 2 unités/kg/jour). Une complication fréquente est la prise de poids, qui est principalement attribuable à la réduction de la perte de glucose dans l'urine et à l'amélioration de l'efficacité métabolique.

Antidiabétiques oraux

Les médicaments antihyperglycémiques oraux (voir tableaux Caractéristiques des hypoglycémiants oraux et Certaines associations d'antidiabétiques oraux par classe) sont l'un des fondamentaux du traitement du diabète sucré de type 2, avec les agonistes du glucagon like peptide-1 (GLP-1) receptor. De l' insuline est souvent ajoutée quand 3 médicaments n'obtiennent pas un contrôle glycémique adéquat. Les antidiabétiques oraux peuvent

  • Augmenter la sécrétion pancréatique d' insuline (sécrétagogues)

  • Sensibiliser les tissus périphériques à l' insuline (sensibilisants)

  • Diminuer l'absorption digestive du glucose

  • Augmente la glycosurie

Les médicaments ayant des mécanismes d'action différents ont une action synergique.

Tableau
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Caractéristiques des hypoglycémiants oraux

Nom générique

Dose quotidienne

Durée d'action

Commentaires

Acétohexamide*

250 mg 1 fois/jour–750 mg 2 fois/jour

12–24 heures

N'est plus disponible aux États-Unis

Chlorpropamide*

100 mg 1 fois/jour –750 mg 1 fois/jour

24–36 heures

Chlorpropamide: peut provoquer une hyponatrémie et un flush après ingestion d'alcool

Tolazamide*

100 mg 1 fois/jour–500 mg 2 fois/jour

14–16 heures

N'est plus disponible aux États-Unis

Tolbutamide*

250 mg 1 fois/jour–1500 mg 2 fois/jour

12 h

Glyburide, à libération normale

1,25 mg 1 fois/jour–10 mg 2 fois/jour

12–24 heures

Glipizide et glyburide: aucune preuve d'efficacité accrue des doses supérieures à 10 mg/jour

Glyburide, micronisé

0,75 mg 1 fois/jour–6 mg 2 fois/jour

12–24 heures

Glipizide, à libération normale

2,5 mg 1 fois/jour –20 mg 2 fois/jour

12–24 heures

Glipizide, à libération prolongée

2,5–20 mg 1 fois/jour

24 heures

Glimépiride

1–8 mg 1 fois/jour

24 heures

Sécrétagogues de l' insuline: à courte durée d'action

Augmente la sécrétion pancréatique d' insuline des cellules beta

Peut être utilisée seule ou en association avec les autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline

Natéglinide

60–120 mg 3 fois/jour aux repas

3–4 heures

Répaglinide

0,5–4 mg 3 fois/jour aux repas

3–4 heures

Sensibilisants à l' insuline: biguanides

Majore la suppression de la production hépatique de glucose induite par l' insuline

Peut être utilisée seule ou en association avec les autres antidiabétiques oraux ou avec l' insuline

Principaux effets négatifs: acidose lactique (rare)

Contre-indiqué chez les patients à risque, y compris ceux présentant une insuffisance rénale, une acidose métabolique, une hypoxie, un alcoolisme ou une déshydratation

Ne provoque pas d'hypoglycémie

Autres effets indésirables: troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales), malabsorption de la vitamine B12

Favorisent la perte de poids

Metformine, à libération normale

500 mg 1 fois/jour–1250 mg 2 fois/jour

6–10 heures

Metformine, à libération prolongée

500 mg–2 g 1 fois/jour

24 heures

Insulino-sensibilisateurs: thiazolidinediones

Majore la suppression de la production hépatique de glucose induite par l' insuline

Peut être utilisée seule ou en association avec les autres antidiabétiques oraux ou avec l' insuline

Principaux effets indésirables: prise de poids, rétention hydrosodée, anémie (modérée)

L'hépatotoxicité est rare, mais une surveillance de la fonction hépatique est nécessaire

Pioglitazone

15–45 mg 1 fois/jour

24 heures

Pioglitazone: peut augmenter le risque de cancer de la vessie, d'insuffisance cardiaque et de fractures

Rosiglitazone

2–8 mg 1 fois/jour

24 heures

Rosiglitazone: peut augmenter le taux du LDL cholestérol et majorer le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fractures

Inhibiteurs de l'alpha-glucosidase

Inhibiteurs enzymatiques intestinaux

Utilisés en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments oraux ou de l' insuline pour diminuer les glycémies postprandiales

Doivent être pris en tout début de repas

Les effets digestifs indésirables (flatulence, diarrhée, ballonnements) sont fréquents ils mais peuvent diminuer au fil du temps

Commencer par de petites doses (25 mg/jour) et titrer progressivement la posologie sur plusieurs semaines

Acarbose

25–100 mg 3 fois/jour aux repas

6–10 heures

Miglitol

25–100 mg 3 fois/jour aux repas

6–10 heures

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)

Alogliptine

6,25–25 mg 1 fois/jour

24 heures

Tous les inhibiteurs de DPP-4 peuvent être utilisés en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère. Tous, sauf la linagliptine, nécessitent un ajustement de la dose en fonction du taux de filtration glomérulaire.

Bien toléré mais ne provoque que des améliorations modestes de l'hémoglobine A1C

Une légère augmentation du risque de pancréatite observé dans plusieurs études

Linagliptine

5 mg 1 fois/jour

24 heures

Saxagliptine

2,5–5 mg 1 fois/jour

24 heures

Sitagliptine

25–100 mg 1 fois/jour

24 heures

Inhibiteurs du sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)

Canagliflozine

100 ou 300 mg 1 fois/jour

24 heures

Les inhibiteurs de SGLT-2 peuvent causer une gangrène de Fournier, une perte de poids, une hypotension orthostatique, des infections à levures et des infections urinaires

A utiliser avec prudence chez les personnes âgées et en cas d'insuffisance rénale.

Augmentation possible du risque d'acidocétose diabétique

La canagliflozine est associée à un taux plus élevé d'amputations des membres.

L' empagliflozine peut avoir des effets cardiovasculaires utiles.

Dapagliflozine

5–10 mg 1 fois/jour

24 heures

Empagliflozine

10-25 mg chaque jour

24 heures

Ertugliflozine

5–15 mg/jour

24 heures

*sulfonylurées de 1ère génération.

Sulfonylurées de 2e génération.

Tableau
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Certaines associations d'antidiabétiques oraux par classe

Médicaments

Dosages disponibles (mg/mg)

Sulfonylurée/biguanide

Glipizide/metformine

2,5/250, 2,5/500, 5/500

Glyburide/metformine

1,25/250, 2,5/500, 5/500

Répaglinide/metformine

1/500, 2/500

Thiazolidinedione/biguanide

Pioglitazone/metformine

15/500, 15/850

Rosiglitazone/metformine

1/500, 2/500, 4/500, 2/1000, 4/1000

Thiazolidinedione/sulfonylurée

Pioglitazone/glimépiride

30/2, 30/4

Rosiglitazone/glimépiride

4/1, 4/2, 4/4

Inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4/biguanide

Linagliptine/metformine

2,5/500, 2,5/850, 2,5/1000

Saxagliptine/metformine, à libération prolongée

5/1000, 5/500, 2,5/1000

Sitagliptine/metformine

50/500, 50/1000

Sitagliptine/metformine, à libération prolongée

50/500, 50/1000, 100/1000

Metformine/inhibiteur de SGLT-2

Canagliflozine/metformine

50/500, 50/1000, 150/500, 150/1000

Dapagliflozine/metformine, à libération prolongée

5/500, 5/1000, 12,5/500, 12,5/1000

Empagliflozine/metformine

5/500, 5/1000, 12,5/500 12,5/1000

Ertugliflozine/metformine

2,5/500, 2,5/1000, 7,5/500, 7,5/1000

Inhibiteur de DPP-4/inhibiteur de SGLT-2

Empagliflozine/linagliptine

10/5, 25/5

Ertugliflozine/sitagliptine

5/100, 15/100

Sulfonylurées

Les sulfonylurées sont des insulino-sécrétagogues. Elles diminuent la glycémie en stimulant la sécrétion d' insuline par les cellules bêta pancréatiques et peuvent améliorer secondairement la sensibilité à l' insuline périphérique et hépatique en réduisant la glucotoxicité. Les médicaments de première génération (voir tableau Certaines associations d'antidiabétiques oraux par classe) sont plus susceptibles d'entraîner des effets indésirables et sont rarement utilisés. Toutes les sulfonylurées favorisent l'hyperinsulinémie et une prise de poids de 2 à 5 kg, qui avec le temps peut potentialiser la résistance à l' insuline et limiter leur utilité. Tous peuvent entraîner une hypoglycémie. Les facteurs de risque de survenue d'une hypoglycémie sont un âge > 65 ans, la prise de médicaments à longue durée d'action (en particulier le chlorpropamide, le glyburide ou le glipizide), une alimentation et des exercices physiques irréguliers et une insuffisance hépatique ou rénale.

L'hypoglycémie provoquée par des médicaments à longue durée d'action peut persister plusieurs jours après l'arrêt du traitement, susciter un handicap neurologique permanent et, exceptionnellement, être fatale. Pour ces raisons, certains praticiens hospitalisent les patients présentant une hypoglycémie, en particulier les personnes âgées. Le chlorpropamide peut également être à l'origine d'un syndrome de sécrétion inappropriée de l'ADH. La plupart des patients traités par des sulfonylurées seules nécessitent finalement d'autres médicaments pour obtenir une normoglycémie, suggérant que les sulfonylurées peuvent entraîner un épuisement du fonctionnement des cellules pancréatiques bêta. Cependant, l'aggravation de l'altération de la sécrétion d' insuline et de la résistance à l'insuline est probablement davantage liée aux caractéristiques du diabète lui-même qu'aux médicaments utilisés pour le traiter.

Sécrétagogues à insuline à action rapide

Les sécrétagogues de l'insuline à courte durée d'action (répaglinide, nateglinide) stimulent la sécrétion d' insuline de façon similaire aux sulfonylurées. Ils agissent plus vite et peuvent stimuler la sécrétion d' insuline davantage au cours des repas qu'au cours des périodes interprandiales. Ainsi, ils sont particulièrement efficaces pour réduire l'hyperglycémie postprandiale et semblent présenter un moindre risque d'hypoglycémie. Ils peuvent entraîner une prise de poids, mais apparemment moins que les sulfonylurées. Les malades qui n'ont pas répondu aux autres classes médicamenteuses (p. ex., sulfonylurées, metformine) sont moins susceptibles de répondre à ces médicaments.

Biguanides

Les biguanides abaissent la glycémie en diminuant la production hépatique de glucose (gluconéogenèse et glycogénolyse). Ils sont considérés comme des sensibilisants périphériques à l' insuline, mais la stimulation de l'assimilation périphérique du glucose pourrait résulter de la seule diminution de la production hépatique de glucose. Les biguanides diminuent également le taux des lipides et l'absorption digestive de certains nutriments, augmentent la sensibilité des cellules bêta au glucose circulant et réduisent le taux de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène, exerçant ainsi une action antithrombotique. La metformine est le seul biguanide actuellement disponible dans le commerce aux États-Unis. Elle est au moins aussi efficace que les sulfonylurées, n'entraîne que rarement des hypoglycémies et peut être utilisée sans danger avec d'autres médicaments ou avec l' insuline. En outre, la metformine n'induit pas de prise de poids et peut même favoriser un amaigrissement en réduisant l'appétit. Cependant, la metformine suscite souvent des effets digestifs indésirables (p. ex., dyspepsie, diarrhée) qui, chez la plupart des patients, régressent avec le temps. Moins souvent, la metformine favorise une malabsorption de la vitamine B12, mais l'apparition d'une anémie cliniquement importante est rare.

La contribution de la metformine aux acidoses lactiques potentiellement mortelles est très rare, mais ce médicament est contre-indiqué chez les patients à risque d'acidémie (dont ceux présentant une insuffisance rénale significative, une hypoxie ou une maladie respiratoire sévère, un alcoolisme, d'autres formes d'acidose métabolique ou une déshydratation). La metformine doit être interrompue lors d'un acte chirurgical, de l'administration de produits de contraste IV et de toute maladie grave. Beaucoup de patients traités en monothérapie par la metformine nécessiteront finalement un médicament supplémentaire.

Thiazolidinediones

Les thiazolidinediones diminuent la résistance périphérique à l' insuline (insulino-sensibilisateurs), mais leurs mécanismes spécifiques d'action ne sont pas bien compris. Les médicaments se lient à un récepteur nucléaire principalement présent dans les cellules adipeuses (peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma [PPAR-γ]) qui est impliqué dans la transcription des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et des lipides. Les thiazolidinediones augmentent également les taux d'HDL, diminuent les triglycérides et peuvent avoir des effets anti-inflammatoires et anti-athéromateux. Les thiazolidinediones sont aussi efficaces que les sulfonylurées et la metformine pour diminuer l'HbA1C. Les thiazolinediones peuvent être bénéfiques dans le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD).

Bien qu'une thiazolidinedione (troglitazone) ait été à l'origine d'insuffisance hépatique aiguë, les médicaments actuellement disponibles ne se sont pas avérés hépatotoxiques. Néanmoins, la surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée. Les thiazolidinediones peuvent provoquer des œdèmes périphériques, en particulier chez les patients qui prennent de l' insuline, et peuvent aggraver une insuffisance cardiaque chez les malades à risque. La prise de poids, due à une rétention de liquide et à une augmentation de la masse du tissu adipeux, est fréquente et peut être très importante (> 10 kg) chez certains patients. La rosiglitazone peut augmenter le risque d'insuffisance cardiaque, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de fracture. La pioglitazone peut augmenter le risque de cancer de la vessie (bien que les données soient contradictoires), d'insuffisance cardiaque, et de fractures.

Inhibiteurs de l'alpha-glucosidase

Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase inhibent de façon compétitive les enzymes intestinales qui hydrolysent les glucides complexes d'origine alimentaire; ces glucides sont digérés et absorbés plus lentement, réduisant ainsi la glycémie postprandiale. Les inhibiteurs de la glucosidase sont moins efficaces que les autres antidiabétiques oraux, d'autant que certains patients interrompent ce traitement du fait de la survenue de dyspepsie, de flatulences et de diarrhées. Mais ces médicaments sont des médicaments par ailleurs sûrs pouvant être utilisés en association avec tous les autres antidiabétiques oraux et avec l' insuline.

Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (p. ex., alogliptine, linagliptine, saxagliptine, sitagliptine) prolongent l'action du glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) endogène en inhibant l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui participe à la dégradation du GLP-1. Il existe une légère augmentation du risque de pancréatite avec les inhibiteurs de la DPP-4, mais ils sont par ailleurs considérés comme sûrs et bien tolérés. La diminution de l'HbA1C est modeste avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Inhibiteurs du sodium-glucose co-transporter 2

Les inhibiteurs du Sodium-GLucose co-Transporter 2 (SGLT2) (canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine) inhibent le SGLT2 dans le tubule proximal du rein, ce qui bloque la réabsorption du glucose provoquant ainsi une glycosurie, et réduit la glycémie. Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent aussi favoriser une perte de poids modérée et abaisser la pression artérielle. L'empagliflozine a montré une diminution des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques à haut risque de maladie cardiovasculaire.

Les effets secondaires les plus courants sont les infections génito-urinaires, en particulier les infections mycosiques. Des symptômes orthostatiques peuvent également survenir. Il y a eu des rapports d'acidocétose diabétique chez les patients qui ont un diabète de type 1 de même que chez ceux qui ont un diabète de type 2.

Agoniste de la dopamine

La bromocriptine est un agoniste dopaminergique qui abaisse l'HbA1C d'environ 0,5% par un mécanisme inconnu. Bien qu'approuvé dans le diabète de type 2, elle n'est pas couramment utilisée en raison d'effets néfastes potentiels.

Antidiabétiques injectables

Les médicaments antidiabétiques injectables, en dehors de l' insuline sont les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et l'analogue de l'amyline, le pramlintide (voir tableau Caractéristiques des médicaments antihyperglycémiants injectables non insuliniques). Ces médicaments peuvent être utilisés seuls ou en association avec les autres antidiabétiques.

Agonistes du récepteur Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Les agonistes de GLP-1 (exénatide [une hormone incrétine], le liraglutide, le dulaglutide, l'albiglutide) stimulent la sécrétion d'insuline de façon gluco-dépendante et diminuent la vidange gastrique. Les agonistes du GLP-1 peuvent également réduire l'appétit et favoriser la perte de poids et stimuler la prolifération des cellules bêta. Des formulations sont disponibles pour le dosage 2 fois/jour, 1 fois/jour et 1 fois/semaine. Les effets indésirables les plus fréquents des agonistes du GLP-1 sont gastro-intestinaux, en particulier des nausées et des vomissements. Les agonistes du GLP-1 provoquent également une légère augmentation du risque de pancréatite. Ils sont contre-indiqués en cas d'antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde parce qu'un risque accru de ce cancer s'est produit chez les rongeurs testés.

Analogue de l'amyline

Le pramlintide, un analogue de l'amyline, mime l'action de l'amyline, une hormone pancréatique sécrétée par les cellules bêta qui concourt à la régulation de la glycémie postprandiale. La pramlintide supprime la sécrétion postprandiale de glucagon, ralentit la vidange gastrique et favorise la satiété. Elle est administrée par injection et est utilisée en association avec l' insuline au moment des repas. Les diabétiques de type 1 reçoivent 30 à 60 mcg en sous-cutané avant les repas et les diabétiques de type 2, 120 mcg.

Tableau
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Caractéristiques des médicaments antihyperglycémiants injectables non insuliniques

Nom générique

Dose quotidienne

Durée d'action

Commentaires

Agonistes du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Albiglutide

30 mg ou 50 mg en sous-cutané 1 fois/jour

7 jours

Faible risque d'hypoglycémie; peut favoriser de façon modeste la perte de poids

Augmentation du risque de pancréatite

Tumeurs des cellules thyroïdiennes C (carcinome médullaire) observées chez les rongeurs

Les préparations hebdomadaires peuvent causer moins d'effets indésirables gastro-intestinaux. Lorsqu'elle est administrée 1 ou 2 fois/jour, la dose initiale la plus faible peut minimiser les nausées

Le liraglutide existe également dans un stylo associé à l’insuline degludec.

Le lixisenatide est également disponible dans un stylo associée à de l'insuline glargine.

Le semaglutide est associé à une progression accrue de la rétinopathie diabétique.

Dulaglutide

0,75 mg ou 1,5 mg en sous-cutané 1 fois/semaine

7 jours

Exenatide

5 mcg ou 10 mcg en sous-cutané 2 fois/jour avant les repas

4-6 heures

Exénatide, 1 fois/semaine

2 mg en sous-cutané 1 fois/semaine

7 jours

Liraglutide

1,2–1,8 mg en sous-cutané 1 fois/jour

24 heures

Lixisenatide

10 mcg ou 20 mcg en sous-cutané 1 fois/jour

24 heures

Semaglutide

0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg 1 fois/semaine

7 jours

Analogue de l'amyline

Pramlintide

Dans le diabète de type 1: 30-60 en sous-cutané mcg avant les repas

Pour les diabétiques de type 2: 120 en sous-cutané mcg avant les repas

2–4 heures

Pour utilisation combinée avec l' insuline, mais nécessite d'utiliser une autre seringue

La dose d' insuline doit être modifiée pour éviter le risque hypoglycémique

Les nausées sont fréquentes mais diminuent avec le temps

Peut favoriser une perte de poids modérée

Thérapie médicamenteuse d'appoint pour le diabète

Les mesures pharmacologiques visant à éviter ou à traiter les complications du diabète (1) sont fondamentales et comprennent

  • Les inhibiteurs de l'ECA ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

  • L'aspirine

  • Les statines

Les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont indiqués en cas de signes de néphropathie diabétique précoce (albuminurie), même en l'absence d'hypertension, et sont un bon choix de traitement de l'hypertension en cas de diabète et sans encore d'insuffisance rénale.

Les inhibiteurs de l'ECA contribuent également à éviter les événements cardiovasculaires chez les diabétiques.

L'aspirine 81 à 325 mg 1 fois/jour assure une protection cardiovasculaire. En particulier, l'aspirine doit être utilisée chez les patients diabétiques présentant un risque ≥ 10% de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et chez certains diabétiques présentant un risque intermédiaire (5 à 10%) à 10 ans de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

Les statines sont actuellement recommandées par les lignes directrices de l'American Heart Association/American College of Cardiology chez tous les diabétiques de 40 à 75 ans. Un traitement est utilisé, de modéré à haute intensité, et il n'existe pas de taux lipidiques cibles (voir tableau Statines pour la prévention des maladies athéroscléreuses cardiovasculaires dans Dyslipidémies). Dans le cas des patients de < 40 ans ou de > 75 ans, les statines sont administrées sur la base d'une évaluation individuelle du rapport risque:bénéfice et des préférences du patient. Les diabétiques de type 2 ont tendance à présenter des taux élevés de triglycérides, de lipoprotéines petites et denses (LDL) et des taux de HDL bas; les diabétiques doivent recevoir un traitement efficace.

Références pour les traitements adjoints

  • 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

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