Le Manuel Merck

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Revue générale des porphyries

Par

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Dernière révision totale juin 2019| Dernière modification du contenu juin 2019
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Les porphyries sont des maladies rares dans lesquelles l'hémoglobine est métabolisée de manière anormale en raison de déficits génétiques ou acquis des enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème. Ces anomalies entraînent l'accumulation des précurseurs de l'hème, entraînant leur toxicité. Les porphyries sont définies par la carence spécifique d'une enzyme. Il existe deux grandes sortes de manifestations cliniques: les anomalies neuroviscérales (globalement les porphyries aiguës) et la photosensibilité cutanée (globalement les porphyries cutanées).

L'hème, un pigment contenant du fer, est un cofacteur essentiel de nombreuses hémoprotéines. Pratiquement toutes les cellules du corps humain nécessitent et synthétisent de l'hème. Cependant, la plus grande partie de l'hème est synthétisée dans la moelle osseuse (par les érythroblastes et les réticulocytes) et est incorporée dans l'hémoglobine. Le foie est le second site de synthèse de l'hème le plus actif, la plus grande partie de cette dernière est incorporée dans les enzymes du cytochrome P-450. La synthèse de l'hème nécessite 8 enzymes (voir tableau Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème). Ces enzymes produisent et transforment des molécules appelées porphyrines (et leurs précurseurs); l'accumulation de ces substances provoque les manifestations cliniques des porphyries.

Étiologie

À l'exception du type sporadique de la porphyrie cutanée tardive, les porphyries sont des maladies héréditaires. La transmission autosomique dominante est la plus courante.

Dans les porphyries autosomales dominantes, les états homozygotes ou hétérozygotes composites (c'est-à-dire, 2 mutations hétérozygotes distinctes, l'une de chaque allèle du même gène chez le même patient) peuvent être incompatibles avec la vie, et entraînent généralement la mort du fœtus. La pénétrance de la maladie est variable chez les hétérozygotes; ainsi l'expression clinique de la maladie est moins fréquente que la prévalence génétique. Les 2 porphyries les plus fréquentes, la porphyrie cutanée tardive et la porphyrie aiguë intermittente, sont autosomiques dominantes (20% des porphyries cutanées tardives sont autosomiques dominantes). La prévalence de la porphyrie cutanée tardive de l'ordre de 1/10 000. La prévalence de la mutation génétique responsable de la porphyrie aiguë intermittente est d'environ 1/1500, mais la pénétrance étant faible, la prévalence de la maladie clinique est d'environ 1/10 000. La prévalence de la porphyrie cutanée tardive et de la porphyrie aiguë intermittente varie considérablement entre les régions et les groupes ethniques.

Dans les porphyries autosomiques récessives, seuls les états homozygotes ou hétérozygotes composites causent la maladie. La protoporphyrie érythropoïétique, la 3e porphyrie la plus courante, est autosomique récessive.

Une hérédité liée à l'X est observée dans l'une des porphyries, la protoporphyrie liée à l'X.

Tableau
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Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème et maladies associées à leur déficit

Substrat/Enzyme *

Porphyrie

Symptômes neuroviscéraux

Symptômes cutanés

Hérédité

Glycine + succinyl-coenzyme A

Acide delta-aminolévulinique synthétase-2 érythroïde spécifique (ALAS 2)

Protoporphyrie liée à l'X (en raison d'une activité enzymatique augmentée)†

Non

Phénotypiquement similaire à la protoporphyrie érythropoïétique

Liée à l'X

Acide delta-aminolévulinique

Acide delta-aminolévulinique déhydratase (ALAD)

Porphyrie par déficit en ALAD

Oui

Non

Autosomique récessif

Porphobilinogène

Porphobilinogène désaminase

Porphyrie aiguë intermittente

Oui

Non

Autosomique dominant

Hydroxyméthylbilane

Uroporphyrinogène III cosynthétase

Porphyrie érythropoïétique congénitale

Non

Maladie cutanée grave, mutilante

Autosomique récessif

Uroporphyrinogène III

Uroporphyrinogène décarboxylase

Porphyrie cutanée tardive

Non

Peau fragile, phlyctènes

Deux variantes:

  • Autosomique dominant (20-25% des cas)

  • Sans corrélation génétique connue (sporadique, 75-80%)

Porphyrie hépatoérythropoïétique

Non

Phlyctènes sévères

Autosomique récessif

Coproporphyrinogène III

Coproporphyrinogène oxydase

Coproporphyrie héréditaire

Oui

Peau fragile, phlyctènes

Autosomique dominant

Protoporphyrinogène IX

Protoporphyrinogène oxydase

Porphyrie variegata

Oui

Peau fragile, phlyctènes

Autosomique dominant

Protoporphyrine IX†

Ferrochélatase

Protoporphyrie érythropoïétique

Non, sauf chez les patients souffrant de graves pathologies hépato-biliaires

Douleur cutanée, lichénification et autres modifications cutanées mineures, mais pas de bulle

Autosomique récessif

Hème (produit final incorporé dans des protéines diverses)

*Les intermédiaires successifs dans la voie de biosynthèse du hème sont listés, commençant par la glycine et le succinyl CoA et en terminant avec l'hème. Le déficit d'une enzyme entraîne la formation de composés précurseurs.

†La protoporphyrie liée à l'X résulte de mutations gain de fonction qui augmentent l'activité de l'ALAS 2, provoquant une accumulation de la protoporphyrine. Une réduction de l'activité de l'ALAS 2 provoque une anémie sidéroblastique.

Physiopathologie

Les porphyries résultent d'une carence en l'une des 7 enzymes de la voie de la biosynthèse de l'hème ou d'une augmentation de l'activité de la première enzyme de cette voie, l'ALA synthétase-2 (ALAS 2). (Le déficit en ALAS 2 provoque une anémie sidéroblastique plutôt qu'une porphyrie.) Chaque enzyme est codée par un seul gène; chacune des nombreuses mutations possibles peut affecter le taux et/ou l'activité de l'enzyme codée par ce gène. Quand une enzyme de la synthèse de l'hème est déficiente ou absente, son substrat spécifique et tout autre précurseur de l'hème normalement modifié par cette enzyme peuvent s'accumuler dans la moelle osseuse, le foie, la peau ou d'autres tissus et entraîner des toxicités. Ces précurseurs peuvent apparaître en quantités excessives dans le sang et être excrétés dans l'urine, la bile ou les selles.

Bien que les porphyries soient plus précisément définies selon le déficit enzymatique, la classification selon les caractéristiques cliniques principales (phénotype) est souvent utile. Ainsi, les porphyries sont habituellement classées en 2 groupes:

  • Aiguës

  • Cutanées

Les porphyries aiguës se présentent comme des épisodes paroxystiques intermittents de signes abdominaux, mentaux et neurologiques. Elles sont généralement déclenchées par des médicaments, une activité hormonale cyclique chez les jeunes femmes et d'autres facteurs exogènes. Les porphyries cutanées produisent plutôt des signes continus ou intermittents et impliquent une photosensibilité cutanée. Certaines porphyries aiguës (coproporphyrie héréditaire, porphyrie variegata) ont également des manifestations cutanées. En raison de la pénétrance variable dans les porphyries hétérozygotes, la maladie cliniquement exprimée est moins fréquente que la prévalence génétique (voir tableau Principales caractéristiques des deux porphyries les plus fréquentes).

Une anomalie de coloration anormale des urines (rouge ou brun-rouge) peut être observée lors de la phase symptomatique de toutes les porphyries à l'exception de la protoporphyrie érythropoïétique et de porphyrie par carence en ALAD. La coloration résulte de la présence de porphyrinogènes, le précurseur des porphyrines et/ou du porphobilinogène. Parfois, la coloration apparaît après exposition des urines à l'air ou à la lumière pendant quelques minutes ou heures, le temps de l'oxydation non enzymatique. Dans les porphyries aiguës, à l'exception de la porphyrie par déficit en ALAD, environ 1 hétérozygote sur 3 (plus fréquemment chez la femme que chez l'homme) a également une excrétion urinaire élevée de porphobilinogène (et une coloration anormale des urines) pendant la phase latente.

Tableau
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Principales caractéristiques des deux porphyries les plus fréquentes

Porphyrie

Symptômes initiaux

Facteurs aggravants

La plupart des tests de dépistage importants*

Traitement

Porphyrie aiguë intermittente

Neuroviscérale (intermittente, aiguë)

Médicaments (essentiellement les inducteurs du cytochrome P-450)

Jeûne

Ingestion d'alcool

Solvants organiques

Infections

Stress

Porphobilinogène urinaire

Glucose

Hème

Porphyrie cutanée tardive

Formation de bulles cutanées (chronique)

Fer

Ingestion d'alcool

Œstrogènes

Virus de l'hépatite C

Hydrocarbures halogénés

Porphyrines urinaires ou plasmatiques

Saignées

Chloroquine ou hydroxychloroquine à faible dose

*Dans la phase symptomatique.

PBG = porphobilinogène.

Diagnostic

  • Analyse de sang ou d'urine

Les patients qui présentent des symptômes suggérant une porphyrie sont dépistés par des tests sanguins ou urinaires à la recherche de porphyrines ou de porphobilinogène (PBG) et d'acide delta-aminolévulinique (ALA), voir Dépistage des porphyries). Les résultats anormaux du dépistage sont confirmés avec des examens complémentaires.

Les patients asymptomatiques, dont les suspects d'être porteurs de l'anomalie génétique et les personnes en période intercritique, sont évalués de façon similaire. Les tests sont cependant moins sensibles dans ces situations; la mesure de l’activité enzymatique des globules rouges ou des globules blancs est beaucoup plus sensible. L'analyse génétique est très efficace et préférentiellement utilisée dans les familles dans lesquelles la mutation est connue. Un examen complémentaire prénatal (amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales) est possible mais rarement indiqué.

Tableau
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Dépistage des porphyries

Examens complémentaires

En cas de symptômes neuroviscéraux aigus

En cas de photosensibilité

Dépistage

Porphobilinogène urinaire (semi-quantitatif, prélèvements d'urine au hasard)

Porphyrines plasmatiques*

Confirmation (lorsque les résultats des tests de dépistage sont significativement anormaux)

ALA et PBG urinaires † (quantitatifs ‡)

Porphyrines urinaires et fécales†

PBG désaminase des globules rouges

Porphyrines plasmatiques*

Porphyrines des globules rouges

ALA, porphobilinogène et porphyrines urinaires‡ (quantitatifs)

Porphyrines fécales†

Porphyrines plasmatiques*

*La méthode de prédilection est la spectrophotométrie à fluorescence directe.

†Les porphyrines urinaires et fécales ne sont analysées que si le dosage total est augmenté.

‡Les résultats sont corrigés en fonction de la créatininurie.

ALA = acide delta-aminolévulinique; PBG = porphobilinogène.

Porphyrinurie secondaire

Plusieurs maladies non liées aux porphyries peuvent provoquer une excrétion urinaire accrue de porphyrines; ce phénomène est désigné comme une porphyrinurie secondaire.

Les troubles hématologiques, les maladies hépatobiliaires et les toxines (p. ex., l'alcool, le benzène, le plomb) peuvent induire une excrétion urinaire de coproporphyrine élevée. Une excrétion élevée de coproporphyrine dans l'urine peut se produire dans tout trouble hépatobiliaire parce que la bile est l'une des voies d'excrétion des porphyrines. L'uroporphyrine peut également être élevée chez les patients souffrant de troubles hépato-biliaires. La protoporphyrine n'est pas excrétée dans l'urine, car elle est insoluble dans l'eau.

Certains patients ont à la présentation des douleurs abdominales et des symptômes neurologiques simulant des porphyries aiguës. L'ALA et le porphobilinogène urinaire généralement ne sont pas élevés dans ces maladies et des taux normaux aident à distinguer la porphyrinurie secondaire de la porphyrie aiguë. Cependant, certains patients qui ont un saturnisme peuvent avoir des taux d'ALA urinaires élevés. Les taux de plomb sérique doivent être mesurés chez ces patients. Si l'ALA et le porphobilinogène urinaires sont normaux ou seulement légèrement augmentés, la mesure des porphyrines urinaires totales et des profils de chromatographie en phase liquide à haute performance de ces porphyrines sont utiles pour le diagnostic différentiel des syndromes porphyriques aigus.

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