L'anémie hémolytique auto-immune est provoquée par des anticorps qui réagissent avec les globules rouges à des températures 37 C (anémie hémolytique à anticorps chauds) ou 37 C (maladie des agglutinines froides). L'hémolyse est extravasculaire. Le test direct à l'antiglobuline (de Coombs direct) établit le diagnostic et peut orienter vers la cause. Le traitement dépend de la cause et peut comprendre la corticothérapie, la splénectomie, les IgIV, les immunosuppresseurs, l'évitement des déclencheurs (p. ex., le froid) et l'arrêt des médicaments non nécessaires.
(Voir aussi Revue générale des anémies hémolytiques.)
Étiologie de l'anémie hémolytique auto-immune
L'anémie hémolytique auto-immune est causée par des anomalies extrinsèques du globule rouge.
Anémie hémolytique à anticorps chauds
L'anémie hémolytique à anticorps chauds est la forme la plus fréquente d'anémie hémolytique auto-immune; elle est plus fréquente chez la femme. Les auto-anticorps de l'anémie hémolytique à anticorps chauds réagissent à des températures ≥ 37° C. L'anémie hémolytique auto-immune peut être classée comme
Primitive (idiopathique)
Secondaire (en association avec certaines maladies telles que le lupus érythémateux disséminé, les lymphomes, la leucémie lymphoïde chronique ou après pris de certains médicaments)
Certains médicaments (p. ex., méthyldopa, lévodopa, voir tableau Médicaments qui provoquent une anémie hémolytique à anticorps chauds) stimulent la production d'auto-anticorps contre les antigènes Rh (type méthyldopa de l'anémie hémolytique auto-immune). D'autres médicaments stimulent la production d'auto-anticorps contre le complexe membranaire du globule rouge antibiotique, ce qui fait partie d'un mécanisme transitoire de formation d'haptène; l'haptène peut être stable (p. ex., pénicilline à forte dose, céphalosporines) ou instable (p. ex., quinidine, sulfamides).
Dans l'anémie hémolytique à anticorps chauds, l'hémolyse a lieu principalement dans la rate et n'est pas due à la lyse directe des globules rouges. Elle est souvent grave et peut être fatale. La plupart des auto-anticorps, en cas d'anémie hémolytique à anticorps chauds, sont des IgG. La plupart sont des panagglutinines et ont peu de spécificité.
Maladie des agglutinines froides
La maladie des agglutinines froides est provoquée par des anticorps qui réagissent à des températures < 37° C. Les causes comprennent
Idiopathiques (habituellement associé à une population de cellules B clonales)
Infections, en particulier les pneumonies à mycoplasmes ou la mononucléose infectieuse (les anticorps sont dirigés contre les antigènes I [mycoplasma] ou i [Epstein Barr virus])
Troubles lymphoprolifératifs (les anticorps sont habituellement dirigés contre l'antigène I)
Les infections entraînent plus volontiers des hémolyses aiguës, alors que les hémolyses idiopathiques (la forme habituelle chez l'adulte âgé) tendent à être chroniques. L'hémolyse a lieu en grande partie dans le système phagocytaire mononucléé extravasculaire du foie et de la rate. L'anémie est habituellement modérée (hémoglobine > 7,5 g/dL [70,5 g/L]). Dans la maladie des agglutinines froides, les auto-anticorps sont habituellement des IgM. L'amplitude thermique de l'anticorps est plus importante que son titre; plus la température est élevée (c'est-à-dire, plus proche de la température corporelle) plus ces anticorps réagissent avec les globules rouges et plus l'hémolyse est importante.
Hémoglobinurie paroxystique a frigore
L'hémoglobinurie paroxystique a frigore (syndrome de Donath-Landsteiner) est un type rare de maladie des agglutinines froides. L'hémoglobinurie paroxystique a frigore est plus fréquente chez l'enfant. L'hémolyse est due à une exposition au froid, qui peut même être localisée (p. ex., absorption de boissons froides, lavage des mains à l'eau froide). Un anticorps IgG se fixe à l'antigène P sur les globules rouges à basse température et entraîne une hémolyse intravasculaire et une hémoglobinurie après réchauffement. Elle apparaît le plus souvent après une virose non spécifique ou chez des patients jusque-là en bonne santé, bien qu'elle puisse survenir dans certains cas de syphilis congénitale ou acquise. La gravité et la rapidité du développement de l'anémie sont variables, mais elle peut être fulminante. Chez les enfants, cette maladie est souvent auto-résolutive.
Symptomatologie de l'anémie hémolytique auto-immune
Les symptômes de l'anémie hémolytique à anticorps chauds sont pour la plupart ceux dus à l'anémie. Si le trouble est sévère, une fièvre, des douleurs thoraciques, une syncope ou une insuffisance cardiaque ou hépatique peuvent survenir. Une splénomégalie modérée est typique. L'anémie hémolytique auto-immune est rarement compliquée par une insuffisance hépatique due à une agglutination étendue des globules rouges.
La maladie des agglutinines froides se présente comme une anémie hémolytique aiguë ou chronique. D'autres signes ou symptômes comprennent l'acrocyanose, le syndrome de Raynaud, des manifestations ischémiques apparaissant au froid.
La symptomatologie de l'hémoglobinurie paroxystique a frigore peut comprendre d'importantes douleurs du dos et des membres inférieurs, des céphalées, des vomissements, une diarrhée et une coloration brun foncé des urines; une hépatosplénomégalie peut être présente.
Diagnostic de l'anémie hémolytique auto-immune
Frottis périphérique, numération des réticulocytes, déshydrogénase lactique (LDH)
Le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)
Une anémie hémolytique auto-immune doit être suspectée chez tout patient présentant une anémie hémolytique (comme suggéré par la présence d'anémie et de réticulocytose). Le frottis périphérique montre habituellement des microsphérocytes (voir photo Sphérocytes) et un nombre élevé de réticulocytes avec peu ou pas de schistocytes, ce qui indique une hémolyse extravasculaire. Les examens biologiques indiquent généralement une hémolyse (p. ex., LDH et bilirubine indirectes élevées). Un volume corpusculaire moyen élevé peut être dû à une réticulocytose extrême. L'anémie hémolytique avec une numération des réticulocytes basse est rare mais peut survenir et fait évoquer une maladie grave.
L'anémie hémolytique auto-immune est diagnostiquée par la détection d'auto-A, par le test direct à l'antiglobuline (Coombs direct) (voir figure Test direct à l'antiglobuline [test de Coombs]). Un sérum contenant des antiglobulines est ajouté aux globules rouges lavés du patient; une agglutination indique la présence d'immunoglobulines ou de complément (C) lié aux globules rouges. Dans l'anémie hémolytique à anticorps chauds, les IgG sont presque toujours présentes et C3 (C3b et C3d) peut également être présent. Dans la maladie à anticorps froids, C3 est présent alors que les IgG sont habituellement absentes. Le test a une sensibilité ≥ 98% pour l'anémie hémolytique auto-immune; des faux négatifs peuvent être observés si la densité des anticorps est très faible ou rarement si les auto-anticorps sont de type IgA. Dans la plupart des cas d'anémie hémolytique auto-immune chaude, l'anticorps est une IgG identifiée uniquement comme une panagglutinine, ce qui signifie que la spécificité antigénique de l'anticorps ne peut être déterminée. Dans l'anémie hémolytique auto-immune froide, l'anticorps est habituellement une IgM dirigée contre l'hydrate de carbone I/i présent à la surface des GR. Les titres d'anticorps peuvent habituellement être mesurés mais ne sont pas toujours corrélés avec l'activité de la maladie. Le test direct à l'antiglobuline (de Coombs direct) peut être positif en l'absence d'anémie hémolytique auto-immune et ne doit donc être prescrit que dans le contexte clinique approprié. Un test direct à l'antiglobuline faux positif peut résulter de la présence d'anticorps cliniquement non significatifs.
Le test indirect à l'antiglobuline (Coombs indirect) est un test complémentaire qui consiste à mélanger le plasma du patient avec des globules rouges normaux pour déterminer si ces anticorps sont libres dans le plasma (voir figure test à l'antiglobuline de Coombs indirect). Un test à l'antiglobuline de Coombs indirect positif et un test direct négatif indiquent généralement la présence d'un allo-anticorps provoqué par la grossesse, des transfusions antérieures ou une réactivité croisée à la lectine plutôt qu'une hémolyse immunitaire. Même la mise en évidence d'un anticorps chaud n'indique pas obligatoirement une hémolyse, car parmi les donneurs de sang normaux, 1/10 000 a des résultats positifs pour ce test.
Une fois l'anémie hémolytique auto-immune identifiée par le test à l'antiglobuline, les examens complémentaires doivent différencier l'anémie hémolytique à anticorps chauds de la maladie des agglutinines froides et en cas d'anémie hémolytique aux anticorps chauds, identifier le mécanisme responsable. Cette détermination peut souvent être faite par l'aspect de la réaction directe à l'antiglobuline. Trois types de réaction sont possibles:
La réaction est positive avec les anti-IgG et négative avec les anti-C3. Ce schéma est fréquent dans l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique, et dans l'anémie hémolytique médicamenteuse ou celle de type méthyldopa, habituellement des anémies hémolytiques à anticorps chauds.
La réaction est positive à la fois avec les anti-IgG et les anti-C3. Ce schéma est fréquent dans le lupus érythémateux disséminé et l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique, habituellement des anémies hémolytiques à anticorps chauds, mais il est rare dans les cas induits par les médicaments.
La réaction est positive avec les anti-C3, mais négative avec les anti-IgG. Ce modèle se produit dans la maladie des agglutinines froides (dont l'anticorps est le plus souvent une IgM). Elle peut aussi se produire avec les anticorps chauds, lorsque l'anticorps IgG a une faible affinité, dans certains cas induits par les médicaments et dans l'hémoglobinurie paroxystique a frigore.
D'autres examens peuvent évoquer la cause de l'anémie hémolytique auto-immune, mais sans être concluants. Dans la maladie des agglutinines froides sur du sang non réchauffé, les globules rouges sont agglutinés sur le frottis sanguin et la numération automatique des cellules révèle souvent une augmentation du volume globulaire moyen et une hémoglobine faussement basse, dues à cette agglutination; le réchauffement manuel du tube et un nouveau comptage permettent de retrouver des valeurs nettement plus proches de la normale. Les anémies hémolytiques à auto-anticorps chauds peuvent souvent être différenciées de la maladie des agglutinines froides par la température à laquelle le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) est positif; un test positif à des températures ≥ 37° C témoigne d'une anémie hémolytique à anticorps chauds, alors qu'un test positif aux basses températures indique une maladie des agglutinines froides.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Si une hémoglobinurie paroxystique a frigore est suspectée, le test de Donath-Landsteiner, qui est spécifique de l'hémoglobinurie paroxystique a frigore, doit être effectué. Dans ce test, le sérum du patient est incubé avec des globules rouges normaux à 4° C pendant 30 minutes pour permettre la fixation du complément et ensuite réchauffé à la température du corps. L'hémolyse des globules rouges au cours de ce test est un signe en faveur d'une hémoglobinurie paroxystique a frigore. L'anticorps de l'hémoglobinurie paroxystique a frigore fixe le complément à basse température, le test direct à l'antiglobuline (Coombs direct) est positif pour C3 et négatif pour les IgG. Cependant, l'anticorps de l'hémoglobinurie paroxystique a frigore est une IgG contre l'antigène P.
Traitement de l'anémie hémolytique auto-immune
Transfusion sanguine en cas d'anémie sévère engageant le pronostic vital (habituellement avec réticulopénie)
Dans les anémies hémolytiques à anticorps chauds induites par les médicaments, arrêt du médicament et parfois IgIV
Dans l'anémie hémolytique idiopathique à anticorps chauds, corticostéroïdes et, dans les cas réfractaires, rituximab, immunoglobulines IV ou splénectomie
Dans la maladie des agglutinines froides, évitement du froid et traitement des troubles sous-jacents
Dans l'hémoglobinurie paroxystique a frigore, éviter le froid, les immunosuppresseurs, et le traitement de la syphilis si elle est présente. Chez les enfants, cette maladie est souvent auto-résolutive.
La transfusion sanguine est le traitement le plus important pour les patients symptomatiques qui développent rapidement une anémie sévère et potentiellement mortelle. Dans cette situation, la transfusion ne doit jamais être refusée en raison du manque d'unités «compatibles». En général, les patientes qui n'ont pas reçu de transfusion sanguine ou qui sont déjà enceintes ont un faible risque d'hémolyse du sang compatible ABO. Même si les cellules transfusées sont hémolysées, leur hémolyse sera plus lente que celle des cellules du patient, la transfusion sanguine peut sauver la vie jusqu'à ce qu'une thérapie plus définitive puisse être administrée.
Un traitement plus spécifique dépend du mécanisme de l'hémolyse.
Anémie hémolytique à anticorps chauds
Dans les anémies hémolytiques à anticorps chauds induites par les médicaments, la suppression de ces derniers diminue l'hémolyse. Dans l'anémie hémolytique auto-immune de type méthyldopa, l'hémolyse cesse habituellement dans les 3 semaines suivant l'arrêt des médicaments en cause; cependant, un test à l'antiglobuline positif peut persister pendant > 1 an. Dans l'anémie hémolytique auto-immune par mécanisme d'haptène, l'hémolyse cesse lorsque le médicament a été complètement éliminé du plasma. Les corticostéroïdes et/ou les perfusions d'immunoglobulines peuvent être utilisés comme traitements de seconde intention.
Dans l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chaud idiopathique, les corticostéroïdes (p. ex., prednisone 1 mg/kg par voie orale 1 fois/jour) constituent le traitement standard de première intention. Lorsqu'un taux de globules rouges stable est atteint, les corticostéroïdes sont lentement diminués en surveillant l'hémolyse par des examens biologiques (p. ex., par l'hémoglobine et le nombre de réticulocytes). L'objectif est de sevrer complètement le patient des corticostéroïdes ou de maintenir la rémission avec la plus faible dose possible de corticostéroïdes. Environ deux tiers des patients répondent au traitement par corticoïdes. Chez les patients qui rechutent après l'arrêt des corticostéroïdes ou qui y sont réfractaires, le rituximab est habituellement utilisé comme médicament de deuxième intention.
Les autres traitements comprennent des médicaments immunosuppresseurs supplémentaires, acide folique, et/ou la splénectomie. Environ 1/3 à 1/2 des patients a une réponse durable après splénectomie.
En cas d'hémolyse fulminante, une immunosuppression par de fortes doses de corticostéroïdes ou de cyclophosphamide peut être utilisée. Dans les hémolyses moins sévères, mais non contrôlées, les perfusions d'Ig permettent un contrôle temporaire.
Le traitement à long terme par immunosuppresseurs (dont la cyclosporine) s'est révélé efficace en cas d'échec de la corticothérapie et de la splénectomie.
La présence d'anticorps panagglutinants, en cas d'anémie hémolytique à anticorps chauds, rend difficile la réalisation d'un cross-match avec du sang de donneur. De plus, les transfusions pourraient entraîner l'apparition d'un allo-anticorps en plus de l'auto-anticorps, aggravant ainsi l'hémolyse. Ainsi, les transfusions doivent être évitées lorsque l'anémie n'est pas mortelle, mais elles ne doivent pas être rejetées en cas d'anémie hémolytique auto-immune sévère, en particulier lorsque le nombre de réticulocytes est faible.
Maladie des agglutinines froides
Dans de nombreux cas, l'évitement des environnements froids et d'autres déclencheurs de l'hémolyse peut être tout ce qui est nécessaire pour prévenir l'anémie symptomatique.
Dans les cas associés à une maladie lymphoproliférative, le traitement est celui du trouble sous-jacent. Le rituximab est couramment utilisé et les chimiothérapies utilisées pour traiter les troubles lymphoprolifératifs peuvent être efficaces. Dans un petit essai clinique randomisé, le sutimlimab, un inhibiteur de la voie classique du complément, a été démontré augmenter les taux d'hémoglobine et diminuer les besoins de transfusion chez environ la moitié des patients atteints de maladie des agglutinines froides (1). C'est une option thérapeutique en cas d'anémie sévère.
Dans les cas graves, la plasmaphérèse est un traitement temporaire efficace. Les transfusions doivent être administrées avec parcimonie, avec un système réchauffant le sang le long de la tubulure de perfusion.
La splénectomie n'a habituellement pas d'intérêt. Et les immunosuppresseurs n'ont qu'une efficacité modérée.
Hémoglobinurie paroxystique a frigore
Dans l'hémoglobinurie paroxystique à frigore, le traitement consiste à éviter strictement l'exposition au froid. Les immunosuppresseurs ont déjà montré leur efficacité, mais il faut en limiter l'indication aux cas idiopathiques ou évolutifs.
La splénectomie n'a pas d'intérêt.
Le traitement de la syphilis concomitante peut guérir l'hémoglobinurie paroxystique a frigore.
Référence pour le traitement
1. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Points clés
L'anémie hémolytique auto-immune est subdivisée en anémie hémolytique à anticorps chauds et maladie des agglutinines froides, en fonction de la température à laquelle les auto-anticorps réagissent avec les globules rouges.
L'hémolyse tend à être plus sévère dans l'anémie hémolytique à anticorps chaud et peut être fatale en cas de réticulopénie.
Les immunoglobulines et/ou le complément liés aux globules rouges du patient sont mis en évidence par l'agglutination qui se produit après addition d'une sérum antiglobuline à des globules rouges lavés (test à l'antiglobuline direct positif).
Le motif de la réaction directe à l'antiglobuline (réaction de Coombs directe) peut distinguer l'anémie hémolytique à anticorps chauds de la maladie des agglutinines froides et parfois identifier le mécanisme responsable de l'anémie hémolytique à anticorps chauds.
Le traitement se focalise sur la cause (dont l'arrêt des médicaments, l'évitement du froid, le traitement du trouble sous-jacent).
Les corticostéroïdes restent le traitement de première intention de la maladie hémolytique idiopathique à anticorps chauds.
