Immunothérapies

Les anticorps monoclonaux (mAbs, monoclonal antibodies) sont fabriqués in vitro dans le but de reconnaître des antigènes spécifiques ciblés; ils sont utilisés pour traiter des tumeurs solides et hématopoïétiques, des maladies inflammatoires et des infections. La plupart des anticorps monoclonaux en utilisation clinique ciblent un seul Ag, mais quelques-uns sont conçus pour être bispécifiques. Les anticorps monoclonaux qui sont actuellement utilisés en clinique comprennent les suivants

• Murins

• Chimériques

• Humanisés

• Entièrement humain

Les anticorps monoclonaux murins sont produits en injectant un antigène à une souris, en récupérant sa rate pour isoler les cellules B qui produisent des anticorps spécifiques de l'antigène, en fusionnant ces cellules aux cellules immortalisées de myélome de souris, en cultivant ces cellules d'hybridomes (p. ex., dans une culture de cellules) et en récupérant l'anticorps. Bien que ces mAbs soient similaires aux anticorps humains, l'utilisation en clinique de ces anticorps murins est limitée parce qu'ils entraînent la production d'anticorps humains anti-souris, pouvant entraîner une maladie sérique à complexes immuns (une réaction d'hypersensibilité de type III), et parce qu'ils sont rapidement éliminés.

Pour minimiser les problèmes dus à l'utilisation d'anticorps purs murins, les chercheurs ont utilisé des techniques de recombinaison de l'ADN pour créer des anticorps monoclonaux qui sont en partie humains et en partie murins. Suivant la proportion de la molécule anticorps qui est humaine, le produit obtenu porte l'un des noms suivants:

• Chimériques

• Humanisés

Dans les deux cas, le processus commence habituellement comme ci-dessus avec la production de cellules d'hybridomes de souris qui fabriquent l'anticorps dirigé contre l'antigène g désiré. Alors l'ADN pour une partie ou la totalité de la partie variable de l'anticorps murin est fusionné avec l'ADN de l'immunoglobuline humaine. L'ADN ainsi obtenu est placé dans une culture de cellules de mammifères, qui ensuite exprime le gène qui en résulte avec production de l'anticorps désiré. Si un gène de souris codant pour toute la région variable est épissé à côté de la région humaine constante, le produit est appelé "chimérique". Si un gène de souris codant pour la région hypervariable de la région de liaison est utilisé, le produit est dit "humanisé".

Les anticorps monoclonaux chimériques activent les cellules présentatrices d'antigène et les lymphocytes T plus efficacement que les mAbs murins, mais ils peuvent toujours induire la production d'anticorps humains contre les anticorps chimériques.

Des anticorps monoclonaux humanisés contre divers antigènes sont disponibles dans le traitement du cancer colorectal et du cancer du sein, des leucémies, de l'allergie, de maladies auto-immunes, du rejet de greffe et de l'infection par le virus respiratoire syncytial.

Les anticorps monoclonaux humanisés sont produits en utilisant des souris transgéniques qui portent des gènes d'immunoglobulines humaines ou en utilisant le phage display (c'est-à-dire une méthode de clonage utilisant des bactériophages) de gènes d'immunoglobulines isolés sur des cellules B humaines. Les anticorps monoclonaux entièrement humanisés ont une immunogénicité réduite et peuvent donc avoir moins d'effets indésirables chez les patients.

Les anticorps monoclonaux qui ciblent les molécules de point de contrôle présents sur les cellules T ou sur les cellules tumorales (appelés inhibiteurs de point de contrôle [checkpoint inhibitors], voir tableau Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique) sont utilisés pour bloquer la régulation négative des réponses antitumorales et traiter efficacement certains cancers jusqu’à présent résistants. Cependant, les molécules de point de contrôle étant également impliquées dans d'autres types de réponse immunitaire, les inhibiteurs de point de contrôle peuvent provoquer de graves réactions inflammatoires et auto-immunes induites par le système immunitaire (à la fois systémiques et spécifiques d'un organe).

Ces protéines hybrides sont créées en liant ensemble les séquences de gènes codant pour tout ou partie de 2 protéines différentes pour générer un polypeptide chimère qui incorpore des caractéristiques souhaitées des molécules mères (p. ex., un élément de cellule cible associé à une toxine cellulaire). La demi-vie circulante des protéines thérapeutiques peut également souvent être améliorée en les fusionnant à une autre protéine qui possède naturellement une demi-vie sérique prolongée (p. ex., la région Fc d'IgG).

Les versions solubles des récepteurs de cytokines sont utilisées comme agents thérapeutiques. Elles peuvent bloquer l'action de cytokines en se liant avec elles avant qu'elles ne se lient à leur récepteur de surface cellulaire habituel.

L'étanercept, une protéine de fusion, est constitué de 2 chaînes identiques issues du récepteur CD120b du tumor necrosis factor (TNF)-alpha. Ainsi, cet agent bloque le TNF-alpha et est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et le psoriasis en plaques.

Des récepteurs solubles des interleukines (IL) (p. ex., de l'IL-1, de l'IL-2, de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-6) sont en cours de développement pour le traitement des pathologies inflammatoires, de réactions allergiques et de cancers.

Les facteurs stimulant les colonies (CSF), tels que l'érythropoïétine, G-CSF (G-CSF), et le granulocytes-macrophages CSF (GM-CSF), sont utilisés dans les chimiothérapies ou les greffes pour des maladies hématologiques et des cancers et en cas de neutropénie chronique sévère (voir tableau Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique). L'interféron-alpha (IFN-alpha) et l'IFN-gamma sont utilisés pour traiter les cancers, les déficits immunitaires et les infections virales; l'IFN-bêta est utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques récidivante. De nombreuses autres cytokines sont à l'étude.

L'anakinra, utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, est une forme recombinante légèrement modifiée de l'antagoniste naturel du récepteur de l'IL-1; ce médicament se fixe au récepteur de l'IL-1 et ainsi évite la liaison de l'IL-1, mais contrairement à IL-1, il n'active pas le récepteur.

Les cellules qui expriment les récepteurs aux cytokines peuvent être ciblées par des versions modifiées de la cytokine correspondante (p. ex., dénileukine diftitox, une protéine de fusion contenant des séquences de l'IL-2 et les chaînes A et B de la toxine diphtérique). La dénileukine est utilisée dans le traitement du lymphome cutané à lymphocytes T pour délivrer la toxine à des cellules exprimant la composante CD25 du récepteur de l'IL-2.

Des petits peptides linéaires, des peptides cycliques et de petites molécules organiques sont développés comme agonistes ou antagonistes pour plusieurs applications. Les banques de peptides ou de composés organiques peuvent identifier des agents mimétiques potentiels (p. ex., agonistes des récepteurs pour l'érythropoïétine, la thrombopoïétine et le G-CSF).

Les cellules du système immunitaire sont prélevées (p. ex., par leucaphérèse) et activées in vitro avant d'être réinjectées au patient. L'objectif est d'amplifier la réponse immunitaire naturelle normalement insuffisante contre le cancer. Les méthodes d'activation des cellules immunitaires comprennent l'utilisation de cytokines pour stimuler et augmenter le nombre de cellules T cytotoxiques anti-tumorales et l'exposition pulsée à des cellules présentatrices d'antigène telles que les cellules dendritiques à des antigènes tumoraux. Avant d'être réinjectées au patient, les cellules T peuvent être modifiées génétiquement pour exprimer des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) ou des récepteurs de cellules T (TCR) en mesure de reconnaître les antigènes tumoraux, une approche qui a démontré son efficacité dans les leucémies et les lymphomes.