Les manœuvres de stabilisation initiale comprennent le positionnement de la tête, l'aspiration nasale et pharyngée, la stimulation tactile, suivie selon les besoins de
Supplémentation en oxygène
Ventilation en pression positive continue
Ventilation non invasive en pression positive
Ventilation au masque (ballon) ou ventilation mécanique
Le nouveau-né qui ne répond pas à ces précédents moyens doit bénéficier d'un bilan cardiaque complet afin d'éliminer une pathologie cardiopulmonaire congénitale Revue générale des anomalies cardiovasculaires congénitales Les cardiopathies congénitales sont les anomalies congénitales les plus fréquentes, survenant dans près de 1% des naissances vivantes ( 1). Parmi les malformations congénitales, les cardiopathies... en apprendre davantage et peut justifier d'autres thérapeutiques comme une ventilation à très haute fréquence par oscillation, de l'oxyde nitrique ou une oxygénation par membrane extracorporelle.
(Voir aussi Revue générale des troubles respiratoires périnataux Revue générale des troubles respiratoires périnataux D'importantes modifications physiologiques accompagnent la naissance (voir aussi Fonction pulmonaire néonatale), révélant parfois des pathologies fœtales qui ne posaient aucun problème pendant... en apprendre davantage et Réanimation néonatale Réanimation néonatale D'importantes modifications physiologiques accompagnent la naissance, révélant parfois des pathologies fœtales qui ne posaient aucun problème pendant la vie intra-utérine. Pour cette raison... en apprendre davantage .)
Algorithme pour la réanimation des nouveau-nés
* Ventilation en pression positive: initier la réanimation en air ambiant (21% d'FiO2) chez les nourrissons de ≥ 35 semaines d'âge gestationnel ou avec 21 à 30% d'FiO2 chez les nourrissons de < 35 semaines d'âge gestationnel. Si les objectifs de SpO2 ne sont pas atteints, augmenter la concentration de l'oxygène inhalé. † Ratio compression/ventilation de 3:1 avec un total de 90 compressions et 30 respirations/min. Les compressions et les ventilations sont délivrées de manière séquentielle, pas simultanément. Ainsi, effectuer 3 compressions à un rythme de 120/min, puis effectuer une ventilation en 1/2 s. FiO2 = oxygène fractionnaire inspiré. SpO2 = saturation en oxygène. Based on Weiner GM: Textbook of Neonatal Resuscitation, ed. 8. Itasca, American Academy of Pediatrics, 2021. |
Oxygène pour les nouveau-nés et les nourrissons
L'oxygène peut être administré à l'aide d'une canule nasale ou d'un masque facial. La concentration en oxygène doit être déterminée afin d'obtenir une PaO2 de 50 à 70 mmHg chez les prématurés Nourrissons prématurés Un nourrisson né avant 37 semaines de grossesse est considéré comme prématuré. En 2021 aux États-Unis, 10,48% des naissances étaient prématurées ( 1) et en 2018, 26,53% des naissances étaient... en apprendre davantage et de 50 à 80 mmHg chez l'enfant à terme ou une saturation en oxygène de 90 à 94% chez les prématurés et de 92 à 96% chez l'enfant à terme. Une PaO2 inférieure chez le nourrisson permet d'obtenir une saturation presque complète de l'hémoglobine car l'hémoglobine fœtale a une affinité plus élevée pour l'oxygène; le maintien d'une PaO2 supérieure augmente le risque de rétinopathie du prématuré Rétinopathie de la prématurité La rétinopathie de la prématurité (rétinopathie des prématurés) est un trouble bilatéral anormal de la vascularisation rétinienne du prématuré, en particulier ceux dont le poids de naissance... en apprendre davantage et de dysplasie bronchopulmonaire Dysplasie bronchopulmonaire La dysplasie bronchopulmonaire est une pneumopathie chronique du nouveau-né généralement causée par une ventilation prolongée. Elle est en outre définie par le degré de prématurité et la durée... en apprendre davantage . Quelle que soit la manière dont l'oxygène est délivré, il doit être réchauffé (36 à 37° C) et humidifié pour éviter le refroidissement, le dessèchement des sécrétions et prévenir le bronchospasme.
Un cathéter artériel ombilical est habituellement posé pour doser les gaz du sang artériel chez le nouveau-né qui requiert une fraction d'oxygène inspirée (FiO2) ≥ 40%. Si un cathéter d'artère ombilicale ne peut pas être posé, un cathéter percutané d'artère radiale peut être utilisé pour la surveillance continue de la pression artérielle et le prélèvement de sang si le test d'Allen Prélèvement des gaz du sang artériel effectué pour vérifier la qualité de la circulation collatérale est normal.
Les nouveau-nés qui ne répondent pas à ces manœuvres peuvent avoir besoin de liquides pour améliorer le débit cardiaque et sont candidats à la ventilation en pression positive continue ou à la ventilation par sac et masque (40 à 60 respirations/min). La ventilation en pression positive continue, qu'elle soit délivrée par un ventilateur ou à bulle, peut éviter l'intubation (et ainsi minimiser les lésions pulmonaires induites par le ventilateur), même chez les nourrissons extrêmement prématurés. Cependant, si l'oxygénation du nouveau-né est un échec ou qu'il requiert une ventilation prolongée, une intubation endotrachéale pour ventilation mécanique est indiquée, bien que le nouveau-né très immature (p. ex., < 28 semaines de gestation ou < 1000 g) soit parfois placé sous ventilation assistée immédiatement après l'accouchement (voir aussi 1 Référence pour l'oxygène Les manœuvres de stabilisation initiale comprennent le positionnement de la tête, l'aspiration nasale et pharyngée, la stimulation tactile, suivie selon les besoins de Supplémentation en oxygène... en apprendre davantage ) afin que l'on puisse administrer un surfactant pulmonaire en traitement préventif. Le sepsis bactérien Sepsis néonatal Le sepsis néonatal est une infection invasive, habituellement bactérienne, survenant au cours de la période néonatale. Les symptômes sont multiples, non spécifiques et comprennent une diminution... en apprendre davantage étant une cause fréquente de détresse respiratoire chez le nouveau-né, des hémocultures sont généralement réalisées et, dans l'attente de leurs résultats, des antibiotiques sont administrés à l'enfant qui a des besoins élevés en oxygène.
Référence pour l'oxygène
1. Lista G, Fontana P, Castoldi F, et al: ELBW infants: To intubate or not to intubate in the delivery room? J Matern Fetal Neonatal Med 25 (supplement 4):63–65, 2012. doi: 10.3109/14767058.2012.715008
Ventilation en pression positive continue chez les nouveau-nés et les nourrissons
Dans la ventilation en pression positive continue, une pression constante est maintenue tout au long du cycle respiratoire, habituellement de 5 à 7 cm H2O, mais sans pression inspiratoire supplémentaire. La ventilation en pression positive continue maintient les alvéoles ouvertes et améliore l'oxygénation en réduisant l'atélectasie et donc la quantité de sang shuntée à travers les zones atélectasiques si le nourrisson respire spontanément. La ventilation en pression positive continue peut être fournie en utilisant des lunettes nasales et des masques et différents appareils pour fournir une pression positive; elle peut également être obtenue au moyen d'une sonde endotrachéale connectée à un ventilateur conventionnel dont le débit est fixé sur zéro.
Le système Bubble CPAP (ventilation en pression positive continue dite à bulles) (1 Références pour la ventilation en pression positive continue Les manœuvres de stabilisation initiale comprennent le positionnement de la tête, l'aspiration nasale et pharyngée, la stimulation tactile, suivie selon les besoins de Supplémentation en oxygène... en apprendre davantage ) est une technique à basse technologie de ventilation spontanée avec pression dans laquelle la tubulure de sortie est simplement immergée dans l'eau pour fournir une résistance expiratoire égale à la profondeur de la tubulure dans l'eau (l'expiration fait la bulle d'eau, d'où son nom).
La ventilation en pression positive continue est indiquée lorsqu'une FiO2 ≥ 40% est nécessaire au maintien d'une PaO2 satisfaisante (50 à 70 mmHg) chez le nourrisson atteint de maladies respiratoires de durée limitée dans le temps (p. ex., atélectasies Atélectasie L'atélectasie est un collapsus du tissu pulmonaire avec perte de volume. Les patients peuvent avoir une dyspnée ou une insuffisance respiratoire si l'atélectasie est extensive. Ils peuvent aussi... en apprendre davantage diffuses, syndrome de détresse respiratoire modéré Syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né Le syndrome de détresse respiratoire est déclenché par un déficit pulmonaire en surfactant dans les poumons du nouveau-né, le plus souvent à < 37 semaines de gestation. Le risque augmente... en apprendre davantage , œdème pulmonaire). Chez ces nourrissons, la ventilation en pression positive continue peut éviter la nécessité d'une ventilation mécanique sous pression positive.
Les complications fréquentes de la ventilation en pression positive continue sont la distension gastrique, l'inhalation, les pneumothorax et les lésions pressionnelles nasales Systèmes de classification par stades Les ulcères de pression sont des zones de nécrose et d'ulcération des tissus mous au niveau desquelles les tissus sont comprimés entre des proéminences osseuses et des surfaces dures externes... en apprendre davantage . La nécessité d'augmenter la FiO2 et/ou la pression sont des signes qu'une intubation peut être nécessaire (2 Références pour la ventilation en pression positive continue Les manœuvres de stabilisation initiale comprennent le positionnement de la tête, l'aspiration nasale et pharyngée, la stimulation tactile, suivie selon les besoins de Supplémentation en oxygène... en apprendre davantage ).
Références pour la ventilation en pression positive continue
1. Gupta S, Donn SM: Continuous positive airway pressure: To bubble or not to bubble? Clin Perinatol 43(4):647–659, 2016. doi: 10.1016/j.clp.2016.07.003
2. Fedor KL: Noninvasive respiratory support in infants and children. Respir Care 62(6):699–717, 2017. doi: 10.4187/respcare.05244
Ventilation non invasive en pression positive chez le nouveau-né et le nourrisson
La ventilation non invasive en pression positive (voir aussi Ventilation non invasive en pression positive Ventilation non invasive en pression positive La ventilation mécanique peut être Non invasive, utilisant divers types de masques faciaux Invasive, utilisant l' intubation endotrachéale Le choix et l'utilisation des techniques appropriées... en apprendre davantage ) délivre une ventilation en pression positive à l'aide de lunettes nasales ou des masques nasaux. Elle peut être synchronisée (c'est-à-dire, déclenchée par l'effort inspiratoire du nourrisson) ou non synchronisée. La ventilation non invasive en pression positive peut fournir une fréquence de secours et améliorer la respiration spontanée d'un nourrisson. La pression de pic peut être réglée aux limites souhaitées. Elle est particulièrement utile chez les patients souffrant d'apnée pour faciliter l'extubation et prévenir une atélectasie. La ventilation non invasive en pression positive a réduit la fréquence des échecs d'extubation et la nécessité de réintubation dans un délai de 1 semaine plus efficacement que la ventilation en pression positive continue; cependant, elle n'a pas d'effet sur le développement d'une maladie pulmonaire chronique ou sur la mortalité.
Ventilation mécanique chez le nouveau-né et le nourrisson
Les sondes endotrachéales sont nécessaires à la ventilation mécanique (voir aussi Intubation trachéale Intubation trachéale La plupart des patients chez qui est nécessaire une voie respiratoire artificielle peuvent être traités par intubation endotrachéale Orotrachéale (sonde insérée par la bouche) Nasotrachéale... en apprendre davantage ).
Pour le diamètre de la sonde endotrachéale:
2,5 mm (le plus petit) pour les nourrissons de < 1000 g ou de < 28 semaines de gestation
3 mm pour les nourrissons de 1000 à 2000 g ou de 28 à 34 semaines de gestation
3,5 mm pour les nourrissons > 2000 g ou > 34 semaines de gestation
L'intubation se fait dans de meilleures conditions si de l'oxygène est insufflé dans les voies respiratoires du nouveau-né durant l'intervention. L'intubation orotrachéale est préférée.
Pour la profondeur d'insertion, le tube doit être inséré de telle sorte que
Une marque de 5,5 à 6,5 cm est située sur la lèvre chez les nourrissons qui pèsent < 1 kg
7-cm mark for 1 kg
8 cm pour 2 kg
9 cm pour 3 kg
L'extrémité de la sonde endotrachéale doit être positionnée approximativement à mi-chemin entre les clavicules et la carène sur le rx thorax, ce qui correspond grossièrement à la vertèbre T2. Au moindre doute concernant sa position, la sonde doit être retirée et le nouveau-né doit être ventilé au masque (ballon) jusqu'à la pose d'une nouvelle sonde. Un détecteur de dioxyde de carbone est utile pour déterminer si le tube est placé dans les voies respiratoires (aucun dioxyde de carbone n'est détecté lors du positionnement dans l'œsophage). Une détérioration aiguë de l'état du nouveau-né (modifications soudaines de l'oxygénation, des gaz du sang artériel, de la pression artérielle ou de la perfusion) doit conduire le médecin à suspecter un changement de position de la sonde et/ou son obstruction.
Modes de ventilation:
Ventilation assistée contrôlée intermittente synchronisée
Ventilation contrôlée
Ventilation oscillatoire à haute fréquence
Dans la ventilation assistée contrôlée intermittente synchronisée, le respirateur délivre un certain nombre de respirations à pression ou volume fixes sur une période donnée. Ces respirations sont synchronisées avec les respirations spontanées du patient mais seront également délivrées en l'absence d'effort respiratoire. Le patient peut respirer spontanément entre temps sans déclencher le respirateur.
Dans la ventilation contrôlée, le ventilateur est déclenché pour délivrer une inspiration de volume ou de pression prédéterminés à chaque inspiration du patient. Une fréquence de secours est définie dans le cas où le patient ne prend pas ou ne respire pas assez.
La ventilation oscillatoire à haute fréquence (délivrant 400 à 900 respirations/minute à une pression moyenne définie) peut être utilisée chez les nourrissons et est souvent préférée chez les nourrissons extrêmement prématurés Prématurés, très prématurés et extrêmement prématurés Un nourrisson né avant 37 semaines de grossesse est considéré comme prématuré. En 2021 aux États-Unis, 10,48% des naissances étaient prématurées ( 1) et en 2018, 26,53% des naissances étaient... en apprendre davantage (< 28 semaines de gestation) et chez certains nourrissons qui ont des fuites d'air, une atélectasie généralisée ou un œdème pulmonaire.
Le mode ou le type optimal de ventilation dépend de la réponse de l'enfant. Néanmoins, les ventilateurs volumétriques sont utiles chez les nourrissons plus âgés qui ont une compliance ou une résistance pulmonaire variable (p. ex., dans la dysplasie bronchopulmonaire), car l'apport d'un volume contrôlé de gaz à chaque insufflation assure une ventilation adéquate. Le mode contrôle assisté est souvent utilisé pour le traitement de pathologies pulmonaires moins graves et au moment où l'on envisage le sevrage du respirateur en apportant une légère augmentation de la pression respiratoire ou un petit volume de gaz à chaque respiration spontanée.
Les constantes initiales sont estimées en fonction de la gravité de l'atteinte respiratoire. Les paramètres typiques d'un nourrisson en détresse respiratoire modérée sont
FiO2 = 40%
Temps inspiratoire = 0,4 s
Temps expiratoire = 1,1 secondes (les temps inspiratoires et expiratoires varient en fonction de la vitesse et des besoins; un temps inspiratoire plus élevé améliore l'oxygénation et un temps expiratoire plus élevé améliore la ventilation)
Fréquence de ventilation assistée contrôlée intermittente synchronisée ou ventilation contrôlée = 40 respirations/minute (dépend de la fréquence respiratoire spontanée du nourrisson; des fréquences plus élevées, telles que 60 respirations/minute, peuvent être nécessaires si le nourrisson ne fait pas d'effort respiratoire spontané ou moins encore en fonction de la qualité des efforts respiratoires du nourrisson; des fréquences plus élevées imposent des temps inspiratoires et/ou expiratoires plus courts que ceux indiqués ci-dessus)
Pression inspiratoire de pic = 15-20 cm H2O pour les nourrissons de très faible et faible poids à la naissance et 20-25 cm H2O dans le cas des nourrissons proches du terme ou à terme
Pression expiratoire positive (PEP) = 5 cm H2O
Ces constantes sont ajustées en fonction de l'oxygénation de nouveau-né, des mouvements de sa cage thoracique, du murmure vésiculaire et du fonctionnement des réflexes respiratoires centraux ainsi que des gaz du sang artériel ou capillaire.
La PaCO2 est diminuée en augmentant la ventilation-minute grâce à une augmentation du volume courant (augmentation de la Pmax ou diminution de la pression expiratoire positive [PEP]) ou via une augmentation de la fréquence.
La PaO2 est augmentée par l'augmentation de la FiO2 ou de la pression moyenne des voies respiratoires (augmentation de la pression expiratoire positive et/ou de la pression expiratoire positive ou prolongation de la pression respiratoire).
La ventilation avec auto-déclencheurs est souvent utilisée pour synchroniser l'impulsion à pression positive du ventilateur avec le début de l'inspiration spontanée du patient. Ce qui semble raccourcir la durée de la ventilation mécanique et peut réduire le barotraumatisme.
Les pressions ou les volumes du ventilateur doivent être aussi faibles que possible afin d'éviter un barotraumatisme et une dysplasie bronchopulmonaire; une PaCO2 élevée est acceptable tant que le pH reste ≥ 7,25 (hypercapnie permissive). De même, une PaO2 inférieure à 40 mmHg est acceptable si la pression artérielle est normale et qu'il n'existe pas d' acidose métabolique Acidose métabolique L'acidose métabolique est une diminution primitive de bicarbonate (HCO3−), généralement associée à une diminution compensatoire de la pression partielle de dioxyde de carbone (Pco2)... en apprendre davantage .
Les traitements adjuvants de la ventilation mécanique utilisés chez certains patients comprennent
Les paralysants
Sédation
L'oxyde nitrique
Les paralysants (p. ex., vécuronium, bromure de pancuronium) peuvent faciliter l'intubation endotrachéale et stabiliser les nourrissons dont les mouvements et la respiration spontanée empêchent une ventilation optimale. Ces médicaments ne doivent être utilisés que de manière sélective et en unité de soins intensifs par un personnel expérimenté dans l'intubation et la gestion des ventilateurs parce que les nourrissons paralysés ne pourront pas respirer spontanément si les tentatives d'intubation sont infructueuses ou si le nourrisson est extubé par inadvertance; en outre, les nourrissons paralysés peuvent avoir besoin d'un plus grand soutien ventilatoire, ce qui peut augmenter le barotraumatisme. Le fentanyl peut provoquer une rigidité de la paroi thoracique ou un laryngospasme, ce qui peut entraîner des difficultés d'intubation.
L'inhalation d'oxyde nitrique 5 à 20 ppm peut être utilisée en cas d'hypoxémie réfractaire lorsque la vasoconstriction pulmonaire contribue à l'hypoxie (p. ex., dans l' hypertension artérielle pulmonaire persistante Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né correspond au maintien de la constriction des artérioles pulmonaires ou au retour à sa constriction, entraînant une importante... en apprendre davantage , les pneumonies Pneumonie néonatale Une pneumonie néonatale est une infection pulmonaire chez un nouveau-né. Le début peut apparaître dans les heures suivant la naissance et constituer une partie d'un syndrome de sepsis généralisé... en apprendre davantage ou les hernies diaphragmatiques congénitales Hernie diaphragmatique Les hernies diaphragmatiques sont des protrusions dans le thorax du contenu abdominal à travers un orifice au niveau des coupoles diaphragmatiques. Une compression des poumons peut entraîner... en apprendre davantage ) et peut éviter le recours à l' oxygénation par membrane extracorporelle Oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) Les manœuvres de stabilisation initiale comprennent le positionnement de la tête, l'aspiration nasale et pharyngée, la stimulation tactile, suivie selon les besoins de Supplémentation en oxygène... en apprendre davantage .
Le sevrage du ventilateur peut être envisagé quand l'état respiratoire s'améliore. Le nourrisson peut être sevré en abaissant la
FiO2
Pression inspiratoire
Fréquence respiratoire
À mesure que la fréquence diminue, le nourrisson augmente la part de travail respiratoire qu'il prend en charge. Les nourrissons qui peuvent maintenir une oxygénation et une ventilation adéquate aux niveaux de réglages inférieurs tolèrent généralement l'extubation. Les étapes finales du sevrage du ventilateur comprennent l'extubation, avec éventuellement une assistance transitoire par ventilation en pression positive continue (nasale ou nasopharyngienne), ou la ventilation non invasive en pression positive et enfin l'utilisation d'une enceinte à oxygène ou d'une canule nasale pour apporter de l'oxygène ou de l'air humidifié.
L'enfant de très faible poids de naissance peut bénéficier de l'apport d'une méthylxanthine (p. ex., aminophylline, théophylline, caféine) pendant le processus de sevrage. Les méthylxanthines sont des stimulants respiratoires médiés par le système nerveux central qui augmentent l'effort ventilatoire et peuvent réduire les épisodes apnéiques et bradycardiques qui peuvent perturber un sevrage réussi. La caféine est l'agent préféré parce qu'il est mieux toléré, plus facile à administrer, plus sûr et nécessite moins de surveillance.
Les corticostéroïdes, autrefois utilisés pour le sevrage et le traitement de la pneumopathie chronique, ne sont plus recommandés chez le prématuré du fait des risques (p. ex., ralentissement de la croissance et cardiomyopathie hypertrophique) qui dépassent les bénéfices tirés de ce traitement. Une exception possible est en dernier ressort une maladie en phase quasi-terminale, dans ce cas, les parents doivent être pleinement informés des risques.
Complications de la ventilation mécanique
Les complications de la ventilation mécanique, plus fréquentes chez le nouveau-né, comprennent
Pneumothorax
L'asphyxie par obstruction du tube endotrachéal
Ulcération, érosion ou rétrécissement des structures des voies respiratoires due à la pression d'un équipement adjacent
ECMO pour nouveau-nés et les nourrissons
L'oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) est une forme de pontage cardiopulmonaire utilisée chez les nourrissons souffrant d'insuffisance respiratoire qui ne peuvent être oxygénés de manière adéquate ou ventilés par des ventilateurs conventionnels ou oscillants. Les critères d'éligibilité varient selon les centres, mais généralement le nourrisson doit être atteint d'une maladie réversible (p. ex., hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né correspond au maintien de la constriction des artérioles pulmonaires ou au retour à sa constriction, entraînant une importante... en apprendre davantage , hernie diaphragmatique congénitale Hernie diaphragmatique Les hernies diaphragmatiques sont des protrusions dans le thorax du contenu abdominal à travers un orifice au niveau des coupoles diaphragmatiques. Une compression des poumons peut entraîner... en apprendre davantage , pneumonie Pneumonie néonatale Une pneumonie néonatale est une infection pulmonaire chez un nouveau-né. Le début peut apparaître dans les heures suivant la naissance et constituer une partie d'un syndrome de sepsis généralisé... en apprendre davantage foudroyante) et être sous ventilation mécanique depuis < 7 jours. Une atteinte cardiaque primaire peut également être une indication de l'oxygénation veino-artérielle par membrane extracorporelle (ECMO).
Après anticoagulation (généralement avec de l'héparine), le sang circule dans les cathéters de grand diamètre de la veine jugulaire interne vers un oxygénateur à membrane, qui sert de poumon artificiel pour éliminer le dioxyde de carbone et apporte de l'oxygène. Le sang oxygéné est alors ramené vers la veine jugulaire (ECMO veineux) interne ou vers l'artère carotide (ECMO veino-artérielle). L'ECMO veino-artérielle est utilisée lorsqu'une assistance circulatoire et une ventilation assistée sont nécessaires (p. ex., en cas de sepsis Sepsis néonatal Le sepsis néonatal est une infection invasive, habituellement bactérienne, survenant au cours de la période néonatale. Les symptômes sont multiples, non spécifiques et comprennent une diminution... en apprendre davantage foudroyant). Les débits peuvent être ajustés afin d'obtenir la saturation en oxygène et la pression artérielle désirée.
L'oxygénation veino-artérielle par membrane extracorporelle (ECMO) est contre-indiquée chez le nourrisson de < 34 semaines et/ou de < 2 kg, en raison du risque d'hémorragie intraventriculaire liée à l'héparinisation systémique.
Les complications de l'oxygénation veino-artérielle par membrane extracorporelle (ECMO) comprennent la thromboembolie, l'embolisation d'air, les problèmes neurologiques (p. ex., accident vasculaire cérébral, convulsions) et hématologiques (p. ex., hémolyse, neutropénie, thrombopénie), et l'ictère cholestatique.