Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire

Les maladies qui se manifestent dès la période néonatale ont tendance à être plus sévères; les manifestations de beaucoup de ces troubles comprennent

• Léthargie

• Prise alimentaire insuffisante

• Vomissements

• Convulsions

Les pathologies qui débutent plus tard tendent à affecter plus la croissance et le développement, mais peuvent aussi se manifester par des vomissements, des convulsions et une asthénie.

Un retard de croissance évoque une diminution de l'anabolisme ou une augmentation du catabolisme et peut être dû à une diminution de la disponibilité de substrats énergétiques (p. ex., maladies de surcharge glycogénique) ou à une utilisation inefficace de l'énergie ou des protéines (p. ex., dans les acidémies organiques ou les anomalies du cycle de l'urée).

Un retard de développement peut refléter un déficit énergétique cérébral chronique (p. ex., troubles de la phosphorylation oxydative), une diminution des apports en glucides nécessaires qui sont des substrats non énergétiques pour le cerveau (p. ex., manque d'uridine-5′-diphosphate-galactose [UDP-galactose] dans la galactosémie non traitée), ou un déficit chronique en acide aminé dans le cerveau (p. ex., défaut de tyrosine dans la phénylcétonurie).

Des symptômes neuromusculaires tels que des crises convulsives, une faiblesse musculaire, une hypotonie, des myoclonies, des douleurs musculaires et des accidents vasculaires cérébraux ou un coma peuvent suggérer une carence énergétique aiguë dans le cerveau (p. ex., hypoglycémies en cas de glycogénose type I, accident vasculaire cérébral dans les anomalies de la phosphorylation oxydative mitochondriale) ou dans le muscle (p. ex., faiblesse musculaire dans les formes musculaires de glycogénoses). Les symptômes neuromusculaires peuvent également refléter une accumulation cérébrale de composés toxiques (p. ex., coma hyperammoniémique dans les maladies du cycle de l'urée) ou une destruction tissulaire (p. ex., rhabdomyolyse et myoglobinurie chez les patients présentant un déficit en hydroxyacyl déshydrogénase à longue chaîne ou des formes musculaires de maladies de surcharge glycogénique).

Une malformation cérébrale congénitale peut être due à une disponibilité réduite en énergie (p. ex., diminution de la production d'ATP dans un déficit en pyruvate déshydrogénase) ou en précurseurs critiques (p. ex., cholestérol diminué dans le déficit en 7-déhydrocholestérol réductase ou syndrome de Smith-Lemli-Opitz) durant le développement fœtal.

Les signes végétatifs peuvent résulter d'une hypoglycémie provoquée par l'augmentation de la consommation de glucose ou la diminution de sa synthèse (p. ex., vomissements, transpiration, pâleur et tachycardie dans les glycogénoses ou l'intolérance héréditaire au fructose) ou par une acidose métabolique (p. ex., vomissements et respiration de Kussmaül dans les acidémies organiques). Certaines maladies peuvent entraîner simultanément hypoglycémie et acidose (c'est-à-dire, en cas d'acidémie propionique, l'accumulation d'acyl-CoAs entraîne une acidose métabolique et inhibe la néoglucogenèse, entraînant ainsi une hypoglycémie).

L'ictère non physiologique après la période néonatale reflète habituellement une maladie hépatique intrinsèque mais peut être dû à des troubles héréditaires du métabolisme (p. ex., galactosémie non traitée, intolérance héréditaire au fructose, tyrosinémie type I).

Des odeurs inhabituelles des liquides organiques reflètent une accumulation de composés spécifiques (p. ex., "odeur de pieds en sueur" en cas d'acidose isovalérique, odeur de sirop d'érable en cas de leucinose [maladie des urines à odeur de sirop d'érable], une odeur de souris en cas de phénylcétonurie, odeur de choux bouillis en cas de tyrosinémie).

Une modification de la couleur de l'urine après exposition à l'air est observée dans certains troubles (p. ex., urines brun noir en cas d'alcaptonurie, brun violacées en cas de porphyrie).

Une organomégalie peut refléter un défaut de dégradation de substrat induisant une accumulation de substrat dans les cellules (p. ex., hépatomégalie en cas de forme hépatique de maladies de surcharge glycogénique et dans nombre de maladies lysosomales, cardiomégalie en cas de glycogénose de type II).

Les anomalies ophtalmologiques comprennent la cataracte en cas de déficit en galactokinase ou de galactosémie classique, une ophtalmoplégie et une dégénérescence rétinienne en cas de cytopathie mitochondriale.

Lorsqu'une maladie héréditaire du métabolisme est suspectée, le bilan commence par une revue des résultats des tests de dépistage néonatal et la prescription de tests de dépistage métaboliques de base, qui généralement comprennent les suivants:

• Glycémie

• Électrolytes avec calcul du trou anionique

• NFS et frottis périphérique

• Tests hépatiques

• Taux d'ammoniac

• Taux sériques d'acides aminés

• Analyse d'urines

• Acides organiques urinaires

La mesure de la glycémie détecte l'hypoglycémie ou l'hyperglycémie; la mesure peut devoir être fixée temporellement par rapport aux repas (p. ex., hypoglycémie à jeun dans les maladies par surcharge glycogénique).

L'ionogramme détecte l'acidose métabolique et la présence ou l'absence d'un trou anionique; il peut être nécessaire de corroborer l'acidose métabolique par la mesure des gaz du sang artériel. Une acidose sans trou anionique se produit dans des troubles héréditaires du métabolisme qui entraînent des lésions tubulaires rénales (p. ex., galactosémie, tyrosinémie de type I). L'acidose avec trou anionique se produit dans les troubles héréditaires du métabolisme dans lesquels l'accumulation d'acides titrables est caractéristique tels que les acidoses méthylmaloniques et les acidoses propioniques; elle peut aussi être causée par une acidose lactique (p. ex., une carence en pyruvate décarboxylase ou des défauts des phosphorylations oxydatives mitochondriales). Lorsque le trou anionique est élevé, les taux de lactate et de pyruvate doivent être évalués. Une augmentation du rapport lactate/pyruvate distingue les anomalies de la phosphorylation oxydative des anomalies du métabolisme du pyruvate, dans lesquelles le rapport lactate:pyruvate reste normal.

Une NFS et un frottis détectent l'hémolyse due à un déficit énergétique dans les globules rouges ou des anomalies des globules blancs (p. ex., dans certaines anomalies de la voie des pentoses phosphates et les glycogénoses de type Ib) et une cytopénie provoquée par l'accumulation de métabolites (p. ex., neutropénie en cas d'acidémie propionique due à une accumulation de propionyl CoA).

Le bilan hépatique détecte des lésions et/ou les dysfonctionnements hépatocellulaires (p. ex., galactosémie non traitée, intolérance héréditaire au fructose, tyrosinémie de type I).

Les ammoniémies sont élevées en cas d'anomalies du cycle de l'urée, d'acidémies organiques et de troubles de l'oxydation des acides gras.

L'analyse d'urine détecte une cétonurie (présente dans certaines glycogénoses et de nombreuses acidémies organiques); l'absence de corps cétoniques en présence d'une hypoglycémie avec ou sans acidose évoque une anomalie de l'oxydation des acides gras ou un hyperinsulinisme.

Des tests plus spécifiques peuvent être indiqués lorsque ≥ 1 des tests de dépistage simples décrits précédemment sont en faveur d'un trouble héréditaire du métabolisme. Les métabolites des glucides, les mucopolysaccharides, les acides organiques et les acides aminés peuvent être mesurés directement par chromatographie et spectrométrie de masse. Les tests d'acides aminés plasmatiques quantitatifs doivent comprendre un profil des acylcarnitines plasmatiques. Les tests d'acides organiques d'urine doivent comprendre le profil d'acylglycine urinaire.

Après que le dépistage et les premiers tests auront suggéré un trouble ou un groupe de troubles, les tests de confirmation commencent généralement par le séquençage des gènes permettant de détecter l'une des centaines de mutations connues. D'autres tests de confirmation souvent moins utilisés peuvent également comprendre une biopsie (p. ex., biopsie hépatique pour distinguer les formes hépatiques de glycogénose d'autres pathologies associées à une hépatomégalie, une biopsie musculaire afin de détecter les fibres rouges déchiquetées des cytopathies mitochondriales) et des tests enzymatiques (p. ex., utilisant les cellules sanguines ou cutanées pour diagnostiquer les maladies d'accumulation lysosomales).

Les tests de provocation sont utilisés dans certains cas afin de détecter des symptômes, ou des anomalies biochimiques mesurables, non détectables à l'état de base. La nécessité de recourir à des tests de provocation a diminué avec la disponibilité de méthodes de détection ultra-sensibles des métabolites, mais ils sont parfois encore utilisés. Les exemples en sont des tests de jeûne (p. ex., pour provoquer une hypoglycémie dans les formes hépatiques de maladies de surcharge glycogénique); des épreuves de charge (p. ex., en fructose pour déclencher des symptômes en cas d'intolérance héréditaire au fructose, le test au glucagon pour les formes hépatiques de maladies de surcharge glycogénique [l'absence d'hyperglycémie est en faveur de la maladie]); et un test physiologique (p. ex., un test d'effort pour mettre en évidence la production d'acide lactique et d'autres anomalies dans les formes musculaires de maladies de surcharge glycogénique). Les tests de provocation sont souvent risqués et ils doivent donc être effectués dans des pathologies bien contrôlées avec un plan clair pour traiter les symptômes et les signes.