Les péroxysomes sont des organites intracellulaires qui contiennent des enzymes de la bêta-oxydation. La fonction de ces enzymes se chevauche avec celle des enzymes mitochondriales, si ce n'est que les mitochondries manquent d'enzymes pour métaboliser les acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), de 20 à 26 carbones de longueur. Donc, les pathologies peroxisomales se manifestent généralement par des taux élevés d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]) (à l'exception de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique et de la maladie de Refsum). Bien que les taux d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), permettent de détecter ces troubles, d'autres analyses sont également nécessaires (p. ex., taux plasmatiques des acides phytanique, pristanique et pipécolique; taux de plasmalogène des globules rouges). Pour plus d'informations sur d'autres troubles du métabolisme des acides gras, voir Revue générale des troubles du métabolisme des acides gras et du glycérol. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire et examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.
Il existe 2 types de troubles péroxysomaux:
Ceux qui présentent des anomalies dans la formation des péroxysomes
Ceux qui présentent des anomalies d'une seule enzyme péroxysomique
L'adrénoleucodystrophie liée à l'X est le trouble péroxysomal le plus fréquent (incidence 1/17 000 naissances); tous les autres sont autosomiques récessifs, avec une incidence combinée d'environ 1/50 000 naissances.
Pour des informations supplémentaires, voir le tableau.
Syndrome de Zellweger, adrénoleucodystrophie néonatale et maladie de Refsum infantile
Ces troubles sont 3 expressions d'un continuum de la même maladie, de la plus sévère (syndrome de Zellweger) à la moins grave (maladie de Refsum infantile). Le défaut génétique responsable existe sur 1 des 12 gènes impliqués dans la formation péroxysomale ou dans l'import de protéines (la famille génique PEX).
Les manifestations comprennent une dysmorphie faciale, des malformations du système nerveux central, une démyélinisation, des convulsions néonatales, une hypotonie, une hépatomégalie, des reins kystiques, des membres courts avec des épiphyses ponctuées (chondrodysplasie ponctuée), une cataracte, une rétinopathie, une surdité, un retard psychomoteur et une neuropathie périphérique.
Le diagnostic est suspecté lorsque des taux sanguins élevés d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), d'acide phytanique, d'acides biliaires et d'acide pipécolique sont détectés et est confirmé par des tests génétiques.
Il n'y a actuellement aucun traitement spécifique de ces troubles. La prise en charge est principalement symptomatique.
Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique
Ce défaut de biogenèse péroxysomales est causé par une mutation du gène PEX7 et se caractérise par des modifications squelettiques qui comprennent une hypoplasie de l'étage moyen du visage, un raccourcissement de la partie proximale des membres, des bosses frontales, des petites narines, une cataracte, une ichtyose et un retard psychomoteur sévère. Des fentes vertébrales sont également fréquentes.
Le diagnostic de chondrodysplasie ponctuée rhizomélique est suspecté sur les radiographies, l'élévation de l'acide phytanique sérique et les faibles taux de plasmalogène des globules rouges; les taux d'AGTLC sont normaux. La confirmation repose sur les tests génétiques.
Il n'y a pas de traitement spécifique de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.
Adrénoleucodystrophie liée à l'X
Ce trouble est dû à un déficit du transporteur de la protéine ALDP de la membrane péroxysomale, codé par le gène ABCD1. Il s'agit d'un gène lié à l'X et le trouble se manifeste donc principalement chez les hommes. Actuellement, > 900 mutations ont été identifiées (voir ALD Info).
La forme cérébrale touche 40% des patients. Le début apparaît entre 4 et 8 ans par des troubles de l'attention qui évoluent avec le temps vers de graves troubles du comportement; la démence; et la vision, l'audition et des déficits moteurs, entraînant une invalidité totale et la mort 2 à 3 ans après le diagnostic. Des formes adolescente et adulte, plus modérées, ont également été décrites.
Environ 45% des patients ont une forme moins sévère appelée adrénomyéloneuropathie; la maladie se manifeste à l'âge de 20 ou 30 ans environ par une paraparésie progressive et des troubles sphinctériens et sexuels. Environ 1/3 de ces patients ont également des symptômes cérébraux.
Le patient, quelle que soit la forme dont il est atteint, peut également développer une insuffisance surrénalienne; environ 15% ont une maladie d'Addison isolée, sans atteinte neurologique.
Le diagnostic d'adrénoleucodystrophie liée à l'X est suspecté devant une augmentation isolée des VLCFA (very long-chain fatty acids) et confirmé par le séquençage des gènes.
La greffe de la moelle osseuse ou de cellules-souches permet de stabiliser les symptômes dans certains cas. Un traitement surrénalien stéroïdien substitutif est nécessaire en cas d'insuffisance surrénalienne. Des compléments alimentaires avec un mélange de glycérol et de glycérol trioléate triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) peuvent normaliser les taux plasmatiques de VLCFA mais ne semblent pas arrêter la dégénérescence neurologique chez les patients symptomatiques. Cependant, s'il est administré aux garçons avant l'apparition des symptômes, il peut ralentir la progression de la maladie; le bénéfice exact n'a pas été déterminé. Des essais de thérapie génique sont en cours et ont démontré un succès préliminaire.
Maladie de Refsum classique
La mutation d'une seule enzyme péroxysomale, la phytanoyl-CoA hydroxylase, qui catalyse l'acide phytanique (un composant alimentaire courant), entraîne une accumulation d'acide phytanique.
Les manifestations cliniques comprennent une neuropathie périphérique progressive, des troubles de la vision secondaire à une rétinite pigmentaire, une surdité, une anosmie, une cardiomyopathie et des troubles de la conduction et une ichtyose. Apparition habituellement à la vingtaine.
Le diagnostic de maladie de Refsum est confirmé par une élévation des taux sériques d'acide phytanique et une diminution des taux d'acide pristanique (l'augmentation de l'acide phytanique est accompagnée d'une augmentation de l'acide pristanique dans plusieurs autres pathologies péroxysomales).
Le traitement de la maladie de Refsum consiste en une restriction alimentaire de l'acide phytanique (< 10 mg/jour), qui peut être efficace pour prévenir ou retarder les symptômes quand il est débuté avant l'apparition des symptômes.
Plus d'information
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ALD Info (adrénoleucodystrophie): une ressource fournissant des informations sur le traitement, le diagnostic et d'autres aspects de l'adrénoleucodystrophie
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: informations complètes sur la localisation des gènes, les molécules et les chromosomes
