I sintomi e i segni dell'ipotiroidismo primario sono spesso leggeri e insidiosi. I sintomi possono comprendere intolleranza al freddo, stipsi, amnesia e cambiamenti di personalità. Un modesto aumento di peso è dovuto in gran parte alla ritenzione di liquidi e al rallentamento del metabolismo. Sono frequenti le parestesie delle mani e dei piedi, spesso dovute alla sindrome del tunnel carpale-tarsale, causata dalla deposizione di una sostanza amorfa proteinacea nei legamenti intorno al polso e alla caviglia. Le donne affette da ipotiroidismo possono sviluppare menorragia o amenorrea secondaria.

L'espressione del volto è apatica; la voce è roca e l'eloquio è rallentato; il gonfiore facciale e periorbitale è dovuto all'infiltrazione di mucopolisaccaridi, di acido ialuronico e di condroitin-solfato; le palpebre calano a causa di un ridotto tono adrenergico; i capelli sono radi, ruvidi e secchi; e la pelle è ruvida, secca, squamosa e spessa. La fase di rilasciamento dei riflessi tendinei profondi è rallentata. L'ipotermia è frequente. Può insorgere demenza o psicosi franca (pazzia mixedematosa).

L'ipercarotenemia è frequente, ed è particolarmente evidente sul palmo delle mani e sulla pianta dei piedi, a causa della deposizione di carotene negli strati epidermici ricchi di lipidi. La deposizione di sostanze proteinacee nella lingua può causare macroglossia. La riduzione sia degli ormoni tiroidei sia della stimolazione adrenergica provoca bradicardia. Il cuore può apparire più grande sia all'esame obiettivo che ecografico, in parte per dilatazione, ma soprattutto per la comparsa di versamento pericardico. Si può osservare anche versamento pleurico o peritoneale. Tali versamenti si sviluppano gradualmente e solo raramente causano alterazioni respiratorie o emodinamiche.

Gli anziani hanno una quantità di sintomi da ipotiroidismo significativamente inferiore a quella osservata negli adulti più giovani e i loro disturbi, spesso, sono sfumati e vaghi. Molti pazienti anziani affetti da ipotiroidismo si presentano con complessi sintomatologici geriatrici aspecifici, confusione mentale, anoressia, perdita di peso, facilità alle cadute, incontinenza e mobilità ridotta. I sintomi muscolo-scheletrici (specialmente le artralgie) sono piuttosto frequenti, ma l'artrite è rara. È possibile che compaiano astenia e dolori muscolari, spesso simili a quelli della polimialgia reumatica o della polimiosite, e che si abbiano aumentati livelli di CK. Nell'anziano, l'ipotiroidismo può simulare una demenza o un parkinsonismo.

Sebbene l'ipotiroidismo secondario non sia frequente, le sue cause spesso coinvolgono altre ghiandole endocrine controllate dall'asse ipotalamo-ipofisario. In una donna affetta da ipotiroidismo, gli indizi di un ipotiroidismo secondario sono un'anamnesi positiva per amenorrea piuttosto che di menorragia e alcune differenze suggestive all'esame obiettivo. L'ipotiroidismo secondario è caratterizzato da cute e capelli secchi ma non ruvidi, da depigmentazione cutanea, da una minima macroglossia, da mammelle atrofiche e da bassi livelli di pressione arteriosa. Inoltre, il cuore è piccolo e non si osserva un significativo versamento pericardico. Spesso si rileva ipoglicemia, a causa di una concomitante insufficienza surrenalica o di un deficit di ormone della crescita.

Il dosaggio del TSH sierico è il test più sensibile, e lo screening di popolazioni selezionate è garantito ( Panoramica sulle alterazioni della funzione tiroidea : Test di laboratorio per la funzione tiroidea). Nell'ipotiroidismo primario non si documenta alcuna inibizione da feedback dell'ipofisi normale e il TSH sierico è sempre elevato, mentre i livelli di T₄ libera sono bassi. Nell'ipotiroidismo secondario la T₄ libera e il TSH sierico sono bassi (a volte il TSH è normale, ma presenta una ridotta bioattività).

Molti pazienti affetti da ipotiroidismo primario presentano normali livelli circolanti di triiodotironina (T₃), probabilmente dovuti a una prolungata stimolazione della tiroide disfunzionale da parte del TSH, causando la sintesi e la secrezione preferenziale di T₃ biologicamente attiva. Per tale motivo, la T₃ non è un marker sensibile per la diagnosi di ipotiroidismo.

Spesso è presente anemia, generalmente di tipo normocromico normocitico e a eziologia sconosciuta, ma essa può anche essere ipocromica per la presenza di menorragia e talvolta macrocitica a causa di un'anemia perniciosa associata o a causa del ridotto assorbimento di folati. L'anemia è raramente grave (Hb di solito > 9 g/dL). L'anemia regredisce con la correzione dello stato ipometabolico, richiedendo talvolta da 6 a 9 mesi.

Il colesterolo sierico è solitamente elevato nell'ipotiroidismo primario, ma meno nell'ipotiroidismo secondario.

Oltre all'ipotiroidismo primario e secondario, altre condizioni possono causare diminuzione dei livelli di totale T₄, quali il deficit della globulina legante la tiroxina (thyroxine-binding globulin,TBG) sierica, alcuni farmaci ( Ipotiroidismo primario), e l'euthyroid sick syndrome ( Tiroidite di Hashimoto).

Sono disponibili diverse preparazioni di ormoni tiroidei per la terapia sostitutiva, tra cui le preparazioni sintetiche di T₄ (L-tiroxina), la T₃ (liotironina), le associazioni dei 2 ormoni sintetici e l'estratto di tiroide animale essiccata. La l-tiroxina è la formulazione preferita; la dose di mantenimento usuale è di 75–150 PO mcg 1 volta/die, a seconda dell'età, indice di massa corporea, e l'assorbimento (per dosi pediatriche, Ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini : Schemi terapeutici). La dose iniziale nei pazienti giovani o di mezza età, che sono in buona salute può essere di 100 mcg o 1,7 mcg/kg PO 1 volta/die.

Tuttavia, nei pazienti anziani e con malattia cardiaca, la terapia viene iniziata con dosi basse, solitamente 25 mcg 1 volta/die. Le dosi vengono aggiustate ogni 6 settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento. Può essere necessario ridurre la dose di mantenimento nel paziente anziano e aumentarla durante la gravidanza. Inoltre può essere necessario aumentare la dose se vengono somministrati contemporaneamente farmaci che riducono l'assorbimento della T₄ o che ne aumentano l'escrezione biliare. La dose impiegata deve essere quella minima in grado di riportare i livelli sierici di TSH nei limiti della norma (benché questo criterio non possa essere utilizzato nei pazienti con ipotiroidismo secondario). Nell'ipotiroidismo secondario la dose di l-tiroxina deve ottenere una T₄ libera nel range della norma.

La liotironina non deve essere usata da sola per una terapia sostituiva a lungo termine, a causa della sua breve emivita e degli elevati picchi sierici di T₃ che produce. La somministrazione di dosi sostitutive standard (da 25 a 37,5 mcg bid) determina un rapido innalzamento dei livelli sierici di T₃ fino a valori compresi fra 300 e 1000 ng/dL (4,62–15,4 nmol/L) entro 4 h, grazie al suo assorbimento pressoché completo; questi livelli ritornano nella norma entro 24 h. Inoltre, i pazienti trattati con liotironina sono biochimicamente ipertiroidei per almeno alcune ore al giorno, aumentando potenzialmente rischi cardiaci.

Modelli simili di valori sierici di T₃ si verificano quando le miscele di T₃ e T₄ sono prese PO, nonostante il picco di T₃ sia inferiore in quanto è somministrata meno T₃. I regimi sostitutivi con preparazioni sintetiche di T₄ riflettono un differente pattern di risposta della T₃ sierica. Gli aumenti della T₃ sierica avvengono gradualmente e, quando vengono somministrate dosi adeguate di T₄, si mantengono livelli sierici normali. Le preparazioni di tiroide animale essiccata contengono quantità variabili di T₃ e T₄ e non devono essere prescritte a meno che il paziente non stia già assumendo questo tipo di preparato e abbia un normale TSH sierico.

Nei pazienti con ipotiroidismo secondario, la l-tiroxina non deve essere somministrata finché non sia evidente un'adeguata secrezione di cortisolo (o finché non sia stata instaurata una terapia sostitutiva di cortisolo), poiché la l-tiroxina può scatenare una crisi surrenalica.