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Drepanocitosis

(Enfermedad de la Hb S)

Por Alan E. Lichtin, MD, Associate Professor;Staff Hematologist-Oncologist, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine;Cleveland Clinic

Información:
para pacientes

La drepanocitosis (una hemoglobinopatía; ver Hemoglobinopatías) causa una anemia hemolítica crónica que afecta casi exclusivamente a individuos de raza negra, debida a la herencia homocigota de Hb S. Los drepanocitos obstruyen los capilares, lo que provoca isquemia orgánica. Las exacerbaciones agudas (crisis) pueden ser frecuentes. A veces aparece una infección, una aplasia de la médula ósea o el compromiso agudo pulmonar (síndrome torácico agudo), que pueden ser fatales. La anemia hemolítica normocítica es característica. El diagnóstico requiere electroforesis de la Hb. Las crisis se tratan con analgésicos y otras medidas de apoyo. A veces se requieren transfusiones. Las vacunas contra infecciones bacterianas, la profilaxis antibiótica y el tratamiento intensivo de las infecciones prolongan la supervivencia. La hidroxiurea puede reducir la frecuencia de las crisis.

Los homocigotos (alrededor del 0,3% de la población negra de los Estados Unidos) tienen anemia drepanocítica; por lo general, los heterocigotos (8-13% de los individuos de raza negra) no presentan anemia.

Fisiopatología

En la Hb S, el ácido glutámico es sustituido por valina en el 6.° sitio aminoácido de la cadena β. La Hb S oxigenada es mucho menos soluble que la Hb A oxigenada; forma un gel semisólido que hace que los eritrocitos sufran una deformación falciforme (drepanocitos) en lugares de baja PO2. Los eritrocitos distorsionados, poco flexibles, se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y los capilares, con el consiguiente infarto. El taponamiento venoso predispone a las trombosis. Como los drepanocitos son frágiles, el traumatismo mecánico de la circulación causa hemólisis. La hiperactividad medular crónica compensatoria deforma los huesos.

Exacerbaciones agudas

Las exacerbaciones agudas (crisis) son intermitentes y, a menudo, se producen sin ninguna razón conocida. En algunos casos, la fiebre, la infección viral o el traumatismo local parecen precipitar una crisis.

La crisis dolorosa es el tipo más común; es causada por isquemia e infarto, en general óseo, pero también esplénico, pulmonar o renal.

Las crisis aplásicas aparecen cuando la eritropoyesis medular se enlentece en caso de infección aguda (en especial, viral), durante la cual puede haber eritroblastopenia aguda.

El síndrome torácico agudo se debe a la oclusión microvascular pulmonar y es una causa de muerte frecuente, con tasas de mortalidad de hasta el 10%. Se observa en todos los grupos etarios, pero es más frecuente en la infancia. Los episodios reiterados predisponen a hipertensión pulmonar crónica.

En los niños, puede haber secuestro agudo de drepanocitos en el bazo, lo que exacerba la anemia.

En los hombres jóvenes, es muy frecuente el priapismo, una complicación grave que puede causar disfunción eréctil.

Complicaciones

Las consecuencias a largo plazo son retraso del crecimiento y el desarrollo. El daño esplénico crónico aumenta la susceptibilidad a la infección, en particular infecciones neumocócicas y por Salmonella (incluida osteomielitis por Salmonella). Estas infecciones son especialmente frecuentes en la primera infancia y pueden provocar la muerte rápidamente.

Otras consecuencias son accidente cerebrovascular isquémico, vasculitis del SNC, necrosis avascular de las caderas, defectos de concentración renal, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y fibrosis pulmonar.

Signos y síntomas

La mayoría de los síntomas afectan sólo a pacientes homocigotos y se deben a la anemia y a eventos vasooclusivos que provocan isquemia e infarto. Por lo general, la anemia es grave, pero varía mucho entre los pacientes; son comunes la ictericia leve y la palidez.

Los pacientes pueden mostrar un desarrollo insuficiente y a menudo tienen un tronco relativamente corto con miembros largos y cráneo en forma de torre. La hepatoesplenomegalia es frecuente en los niños pero, dados los infartos reiterados y la consiguiente fibrosis (autoesplenectomía), el bazo suele ser muy pequeño en los adultos. Es común la cardiomegalia y los soplos eyectivos sistólicos (flujo). Son frecuentes la colelitiasis y las úlceras crónicas en sacabocados alrededor de los tobillos.

Las crisis dolorosas causan dolor intenso en los huesos largos (p. ej., dolor pretibial), las manos y los pies (p. ej., síndrome pie-mano) y las articulaciones. Las artralgias pueden deberse a hemartrosis o necrosis avascular de la cabeza femoral. El dolor abdominal intenso puede acompañarse, o no, de vómitos, y cuando se debe a la propia drepanocitosis, suele asociarse con dorsalgia y artralgias.

El síndrome torácico agudo se caracteriza por fiebre, dolor torácico e infiltrados pulmonares de comienzo súbito. Los infiltrados comienzan en los lóbulos inferiores, son bilaterales en un tercio de los casos y pueden acompañarse de derrame pleural, seguidos de neumonía bacteriana. La hipoxemia puede manifestarse rápidamente y causar disnea.

Heterocigotos

Los pacientes que son heterocigotos (Hb AS) no presentan hemólisis, crisis dolorosas ni complicaciones trombóticas, excepto quizás durante condiciones hipóxicas (p. ej., a alta altitud, durante la descompresión súbita en aviones). Sin embargo, puede haber rabdomiólisis y muerte súbita durante el ejercicio agotador sostenido. Es frecuente la menor capacidad de concentración de la orina (hipostenuria). Puede haber hematuria unilateral (por mecanismos desconocidos y, en general, del riñón izquierdo), pero es autolimitada. Es posible observar necrosis papilar renal típica, pero es menos frecuente que en los pacientes homocigotos.

Diagnóstico

  • Estudios de DNA (diagnóstico prenatal)

  • Frotis periférico

  • Estudios de solubilidad

  • Electroforesis de Hb (o enfoque isoeléctrico en capa fina)

El tipo de estudio realizado depende de la edad del paciente. Los estudios de DNA pueden utilizarse para el diagnóstico prenatal o para confirmar un diagnóstico del genotipo del drepanocito. La mayoría de los estados de Estados Unidos cuentan con programas de detección en recién nacidos basados en electroforesis de Hb. La detección y el diagnóstico en niños y adultos consiste en examen del frotis periférico, pruebas de solubilidad de la Hb y electroforesis de la Hb.

Detección prenatal

La sensibilidad del diagnóstico prenatal ha mejorado mucho con la técnica de PCR. Se la recomienda para las familias con riesgo de drepanocitosis (p. ej., parejas con antecedentes personales o familiares o con antecedentes étnicos sugestivos). Pueden obtenerse muestras de DNA por biopsia de vellosidades coriónicas a las 8-10 semanas de gestación. También se puede investigar el líquido amniótico a las 14-16 semanas. El diagnóstico es importante para el asesoramiento genético.

Detección neonatal

En la actualidad, se recomienda el estudio universal que consiste, frecuentemente, en alguna de una serie de pruebas de detección sistemática neonatal. Para distinguir entre las Hb F, S, A y C, las pruebas recomendadas son electroforesis de Hb usando acetato de celulosa o agar citrato ácido, enfoque isoeléctrico en capa fina o fraccionamiento de Hb por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Puede ser necesario repetir las pruebas a los 3-6 meses de edad para confirmar el diagnóstico. Los estudios de solubilidad para Hb S no son fiables durante los primeros meses de vida.

Detección y diagnóstico en niños y adultos

Los pacientes con antecedentes familiares de drepanocitosis o rasgo drepanocítico deben ser estudiados con frotis periférico, pruebas de solubilidad de Hb y electroforesis de Hb.

Los pacientes con signos o síntomas sugestivos del trastorno o sus complicaciones (p. ej., escaso crecimiento, dolor óseo agudo y sin causa reconocida, necrosis aséptica de la cabeza femoral, hematuria sin causa reconocida) y pacientes de raza negra con anemia normocítica (en particular, si hay hemólisis) requieren pruebas de laboratorio para anemia hemolítica (ver Anemia hemolítica autoinmunitaria), electroforesis de Hb y examen de eritrocitos para detectar deformación falciforme. Si hay drepanocitosis, el recuento de eritrocitos suele ser entre 2 y 3 millones/μL con reducción proporcional de Hb; las células son normocíticas (la microcitosis sugiere una α-talasemia coexistente). En sangre periférica, aparecen eritrocitos nucleados, y es frecuente la reticulocitosis 10%. Los frotis teñidos y secos pueden mostrar drepanocitos (forma semilunar, a menudo con extremos elongados o puntiagudos).

El estado homocigoto se diferencia de otras hemoglobinopatías drepanocíticas por la electroforesis, que muestra sólo Hb S con una cantidad variable de Hb F. El heterocigoso se diferencia por la presencia de más Hb A que Hb S en la electroforesis. Debe distinguirse la Hb S de otras Hb con un patrón electroforético similar que muestre la morfología patognomónica de los eritrocitos.

No se realiza un estudio de médula ósea para el diagnóstico. Si se lo necesita para diferenciar otras anemias, se puede ver hiperplasia, con predominio de normoblastos; la médula ósea puede tornarse aplásica durante la deformación falciforme o las infecciones graves. La eritrosedimentación, si se determina para descartar otros trastornos (p. ej., AR [artritis reumatoidea] juvenil que causa dolor en manos y pies), es baja. Los hallazgos incidentales en las radiografías pueden consistir en ensanchamiento de los espacios diploicos del cráneo y un aspecto en rayos de sol de las trabéculas diploicas. A menudo, los huesos largos presentan adelgazamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea dentro del conducto medular. La hematuria sin causa reconocida, aun en pacientes en quienes no se sospecha drepanocitosis, debe instar a considerar rasgo drepanocítico.

Evaluación de las exacerbaciones

Si los pacientes con diagnóstico de drepanocitosis tienen exacerbaciones agudas, como dolor, fiebre u otros síntomas de infección, se considera una crisis aplásica, y se realizan un hemograma completo y un recuento de reticulocitos. El recuento de reticulocitos < 1% sugiere una crisis aplásica, en particular cuando la Hb desciende por debajo de la concentración habitual del paciente. En una crisis dolorosa sin aplasia, aumenta el recuento de leucocitos, a menudo con una desviación a la izquierda, en particular durante la infección bacteriana. Por lo general, aumenta el recuento de plaquetas. Si se mide, la bilirrubina sérica suele estar elevada (p. ej., 2-4 mg/dL [34-68 μmol/L]), y la orina puede contener urobilinógeno.

En pacientes con dolor torácico o dificultad respiratoria se deben tener en cuenta el síndrome torácico agudo y la embolia pulmonar; hay que realizar una radiografía de tórax y una oximetría de pulso. La hipoxemia o los infiltrados parenquimatosos pulmonares en la radiografía de tórax sugieren un síndrome torácico agudo o una neumonía. La hipoxemia sin infiltrados pulmonares sugiere una embolia pulmonar.

En pacientes con fiebre se debe tener en cuenta la infección y el síndrome torácico agudo; se realizan radiografías de tórax y otros estudios diagnósticos apropiados.

Pronóstico

La expectativa de vida de los pacientes homocigotos ha aumentado sostenidamente hasta > 50 años. Las causas frecuentes de muerte son el síndrome torácico agudo, las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares, el infarto de un órgano vital y la insuficiencia renal.

Tratamiento

  • Antibióticos de amplio espectro (en caso de infección)

  • Analgésicos e hidratación IV (en crisis dolorosas vasooclusivas)

  • En ocasiones, transfusiones

  • Vacunaciones, suplementos de ácido fólico e hidroxiurea (para el mantenimiento de la salud)

La terapia consiste en medidas habituales de mantenimiento de la salud, así como en el tratamiento específico de las complicaciones a medida que aparecen. El tratamiento de las complicaciones es de sostén. No existe ningún fármaco antidrepanocítico eficaz in vivo. La esplenectomía carece de utilidad. El trasplante de células madre ha sido curativo en una pequeña cantidad de pacientes, pero tiene una tasa de mortalidad del 5 al 10% y no se realiza con tanta frecuencia. La terapia génica ofrece una esperanza de curación, pero todavía se encuentra en fase de estudio.

Las indicaciones de internación son una presunta infección grave (incluida sistémica), la crisis aplásica, el síndrome torácico agudo y a menudo el dolor resistente al tratamiento o la necesidad de transfusión. La fiebre sola puede no ser un motivo de hospitalización. Sin embargo, debe internarse los pacientes que impresionan comprometidos y tienen una temperatura > 38°C, de manera que puedan obtenerse los cultivos de múltiples zonas y administrarse antibióticos IV.

Antibióticos

Los pacientes con presuntas infecciones bacterianas graves o síndrome torácico agudo requieren de inmediato antibióticos de amplio espectro.

Analgésicos

Las crisis dolorosas se tratan con administración generosa de analgésicos, en general opiáceos. La morfina IV (continua o en bolo) es eficaz y segura; es preferible evitar la meperidina. Si bien la deshidratación contribuye a la deformación falciforme y puede precipitar una crisis, no se sabe con certeza si la hidratación enérgica es útil durante las crisis. No obstante, mantener una volemia normal ha sido el pilar del tratamiento. Durante las crisis, el dolor y la fiebre pueden persistir hasta por 5 días.

Transfusión

En muchas situaciones se usa la transfusión, aunque no se ha demostrado su eficacia. Sin embargo, la terapia transfusional de rutina está indicada para la prevención de trombosis cerebral recurrente, especialmente en niños. Por lo general, la transfusión se indica cuando la Hb es < 5 g/dL. Las indicaciones específicas son el secuestro esplénico agudo, la crisis aplásica, la presencia de signos o síntomas cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardíaca con alto gasto cardíaco, hipoxemia con PO2 < 65 mm Hg), el preoperatorio, el priapismo y los eventos potencialmente fatales en los que sería beneficioso un mejor aporte de O2 (p. ej., sepsis, infección grave, síndrome torácico agudo, accidente cerebrovascular, isquemia orgánica aguda). La transfusión no es útil durante una crisis dolorosa no complicada; sin embargo, puede romper un ciclo de crisis dolorosas con intervalos cortos. Durante el embarazo, puede requerirse transfusión.

Por lo general, se prefiere la exanguinotransfusión parcial a la transfusión simple si se requieren transfusiones sistemáticas o múltiples.Se puede realizar con modernos aparatos de aféresis. Si la Hb inicial es baja (< 7 g/dL), este proceso no puede iniciarse antes de transfundir, primero, eritrocitos. La exanguinotransfusión parcial minimiza la acumulación de hierro y la hiperviscosidad.

Mantenimiento de la salud

Para el tratamiento a largo plazo, las siguientes intervenciones han reducido la mortalidad, en particular durante la infancia:

  • Vacunas contra neumococo, Haemophilus influenzae, gripe (a virus inactivados, no vivos) y meningococo

  • Indentificación y tratamiento tempranos de infecciones bacterianas graves

  • Profilaxis antibiótica, incluida profilaxis continua con penicilina oral de los 4 meses a los 6 años de edad

  • Uso de suplementos de hidroxiurea y ácido fólico

Por lo general, se prescribe ácido fólico suplementario, 1 mg VO 1 vez al día.

La hidroxiurea, al aumentar la Hb F y por consiguiente reducir los drepanocitos, disminuye las crisis dolorosas (en un 50%), así como el síndrome torácicio agudo y los requerimientos de transfusión. La dosis de hidroxiurea es variable y se ajusta para aumentar la Hb F. La hidroxiurea puede ser más eficaz en ciertos pacientes cuando se la combina con eritropoyetina (p. ej., 40.000-60.000 unidades/semana). Sin embargo, la hidroxiurea es un leucemógeno, y causa neutropenia y trombocitopenia. También es un teratógeno, y no debe administrarse a mujeres en edad fértil.

Los estudios de flujo Doppler transcraneano en los niños pueden ayudar a predecir el riesgo de accidente cerebrovascular, y muchos expertos recomiendan el cribado anual para niños de 2 a 16 años. Los niños con alto riesgo parecen beneficiarse de la exanguinotransfusión parcial crónica profiláctica para mantener la HbS < 30% del total de la Hb; la sobrecarga de hierro es común y debe ser evaluada y tratada.

El uso de eritropoyetina en pacientes con anemia no relacionada con la quimioterapia se ha asociado con mayor frecuencia de eventos tromboembólicos venosos y complicaciones cardiovasculares (p. ej., IAM); por lo general, no es útil en pacientes con drepanocitosis excepto tal vez cuando se utiliza combinada con hidroxiurea.

Conceptos clave

  • Los pacientes homocigotos para la Hb S tienen una cadena β anormal, lo que resulta en glóbulos rojos frágiles, relativamente inflexibles que pueden tapar los capilares, y causar un infarto del tejido, que son propensos a la hemólisis y producen anemia.

  • Los pacientes tienen varias exacerbaciones agudas que incluyen crisis dolorosas, crisis de secuestro, crisis aplásticas y el síndrome torácico agudo.

  • Las consecuencias a largo plazo incluyen escaso crecimiento, hipertensión, enfermedad renal crónica, accidente cerebrovascular, necrosis aséptica, y un mayor riesgo de infección.

  • Diagnosticar utilizando electroforesis de Hb.

  • Para las crisis agudas, administrar analgésicos opiáceos para el dolor, comprobar si hay empeoramiento de la anemia (lo que sugiere una crisis aplásica o de secuestro) y los signos de síndrome torácico agudo o infección, restaurar el volumen intravascular normal utilizando solución salina al 0,9% y luego dar líquidos de mantenimiento.

  • Prevenir la infección mediante el uso de vacunas y antibióticos profilácticos; limitar las crisis dolorosas y el riesgo de síndrome torácico agudo administrando hidroxiurea.

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