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Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Por James Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Foundation, Department of Pulmonary, Allergy and Critical Care, The R. J. Fasenmyer Center for Clinical Immunology

Información:
para pacientes

La inmunodeficiencia combinada grave se caracteriza por la falta de linfocitos T y un número bajo, alto o normal de linfocitos B y de células NK. La mayoría de los lactantes presentan infecciones oportunistas en los primeros 3 meses de vida. El diagnóstico se realiza demostrando la linfopenia, un número nulo o muy bajo de linfocitos T y respuestas proliferativas del linfocito reducidas a los mitógenos. Los pacientes deben estar en ambientes protegidos; el tratameinto definitivo es el trasplante de células madre de médula ósea

La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es causada por mutaciones en alguno de los muchos genes diferentes (p. ej., para las formas autosómicas recesivas, Janus kinase 3 (cinasa Janus 3)[JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C (proteintirosina fosfatasa) [PTPRC, o CD45], recombination activating genes 1 (genes activadores de la recombinación 1) [RAG1] y 2 [RAG2]). La mayoría de los tipos son autosómicos recesivos; por lo tanto, para que el lactante presente una inmunodeficiencia combinada grave, el mismo gen debe estar mutado en ambos cromosomas.

Existen 4 fenotipos diferentes de linfocitos anormales. En todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave faltan los linfocitos T (T-), el número de linfocitos B y/o de células NK puede ser bajo o nulo (B-, NK-) o alto o normal (B+; NK+), dependiendo de la forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero los linfocitos B, incluso cuando son normales en número, no pueden actuar porque faltan los linfocitos T. La función de las células natural killer generalmente se compromete.

La forma más común es la ligada al X. Afecta a la cadena γ común del receptor de la IL-2 (un componente de al menos 6 receptores de citocinas) y por ello causa una enfermedad grave; el fenotipo es T- B+ NK-. Es el resultado de una mutación en el gen γ del receptor para la IL-2 (IL-2RG). La segunda forma más común se debe a una deficiencia adenosina desaminasa (ADA), lo que conduce a la apoptosis de los precursores de los linfocitos B, T y células NK; el fenotipo es T- B- NK-. La siguiente forma más común se debe a una deficiencia de la cadena α del receptor de la IL-7; el fenotipo es T- B+ NK+.

Signos y síntomas

A los 6 meses de edad, la mayoría de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave presentan candidiasis, neumonía por Pneumocystis jirovecii y diarrea, lo que lleva a un retraso del crecimiento. Algunos presentan una enfermedad injerto versus huésped debida a linfocitos maternos o transfusiones sanguíneas. Otros lactantes debutan a los 6 a 12 meses de edad. Puede aparecer una dermatitis exfoliativa como parte del síndrome de Omenn, una forma de inmunodeficiencia combinada grave. La deficiencia de ADA puede causar anomalías óseas. En todas las formas, el timo es extremadamente pequeño; el tejido linfoideo puede estar disminuido o ausente.

Todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave son mortales durante la infancia a menos que sean diagnosticadas y tratadas tempranamente.

Diagnóstico

  • Detección sistemática neonatal mediante la prueba TREC

  • Antecedentes de infecciones persistentes

  • Recuento de leucocitos

  • Pruebas de estimulación de antígeno y mitógenos

La detección de todos los recién nacidos utilizando la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC) se recomienda a menudo y se realiza de forma sistemática en muchos estados de los Estados Unidos.

La inmunodeficiencia combinada grave se sospecha en niños con antecedentes de infecciones persistentes u otras manifestaciones características. Se realiza un hemograma completo, incluyendo recuento absoluto y diferencial de leucocitos; se miden concentraciones de Ig. Se determinan las respuestas a mitógenos y antígenos de vacuna estándar para evaluar la función de los leucocitos y los anticuerpos.

El trastorno se diagnostica en pacientes que presentan lo siguiente:

  • Linfopenia

  • Bajo número o ausencia de linfocitos T

  • Falta de respuestas proliferativas del linfocito a mitógenos

Se realizan pruebas para determinar el tipo de IDCG; que incluyen la citometría de flujo para determinar recuento de células T, B, y NK. Se miden las concentraciones de ADA y purina nucleósido fosforilasa en los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y los fibroblastos. Puede realizarse pruebas de inactivación del X para determinar si la inmunodeficiencia combinada grave está ligada a dicho cromosoma. Para ayudar a determinar la gravedad y el pronóstico, los médicos a menudo ponen a prueba a los pacientes para mutaciones comunes que son característicos de IDCG (p. ej.,, IL-2RG, RAG1 y RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]). No se recomienda la evaluación genética de los familiares, a excepción de los hermanos nacidos después del diagnóstico.

Tratamiento

  • Aislamiento inverso

  • Cuidados paliativos utilizando inmunoglobulina IV (IVIG), antibióticos y antimicóticos

  • Trasplante de células madre de médula ósea

  • Reemplazo enzimático para la deficiencia de ADA

  • Terapia génica para la IDCG con deficiencia de ADA

Los pacientes deben permanecer en aislamiento inverso. El tratamiento con IVIG y antibióticos (incluida la profilaxis contra P. jirovecii) y los antimicóticos pueden ayudar a evitar infecciones pero no son curativos. En el 90 a 100% de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave o sus variantes, el trasplante de células madre de médula ósea de un hermano con un HLA idéntico restaura la inmunidad. Cuando no se dispone de un hermano con el mismo HLA, puede usarse la médula ósea haploidéntica de un progenitor rigurosamente vaciada de linfocitos T. Si la inmunodeficiencia combinada grave se diagnostica a los 3 meses de edad, la supervivencia tras el trasplante con cualquier tipo de médula ósea es del 96%. La quimioterapia previa al trasplante no es necesaria porque los pacientes no tienen linfocitos T y, por lo tanto, no pueden rechazar ningún injerto.

Los pacientes con deficiencia de ADA que no reciben un trasplante de médula ósea pueden recibir inyecciones de ADA bovina modificada con polietilenglicol 1 o 2 veces a la semana.

La terapia génica tiene éxito en la IDCG con deficiencia de ADA, pero no se han informado linfomas o leucemias posterapéuticas. La terapia génica también es exitosa en la IDCG ligada al X pero ha provocado leucemias de células T, lo que contraindica su uso. La terapia génica para otras formas de IDCG se encuentra en fase de estudio.

Conceptos clave

  • Sospechar IDCG si los niños tienen infecciones recurrentes, enfermedad de injerto contra huésped o dermatitis exfoliativa.

  • El diagnóstico se confirma si los pacientes tienen linfopenia, deficiencia de células T y ausencia de respuestas proliferativas de linfocitos a los mitógenos.

  • Determinar los recuentos de células T, B, y NK para identificar el tipo de IDCG.

  • Administrar IVIG profiláctica y antimicrobianos.

  • Realizar trasplante de médula ósea temprano siempre que sea posible.

  • Si los pacientes con IDCG y deficiencia de ADA no reciben un trasplante de médula ósea, se puede indicar reemplazo de ADA y a veces terapia génica.