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Revue générale des anémies hémolytiques

Par Alan E. Lichtin, MD, Cleveland Clinic;Cleveland Clinic Lerner College of Medicine

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À la fin de leur vie (environ 120 j), les globules rouges sont éliminés de la circulation générale. L'hémolyse est la destruction prématurée et, par conséquent, une durée de vie accourcie des globules rouges (< 120 j). Une anémie apparaît lorsque la production de la moelle osseuse ne peut plus compenser la réduction de la durée de vie des globules rouges; cette maladie est appelée anémie hémolytique. Si la moelle peut compenser l'hémolyse, on utilise le terme d'anémie hémolytique compensée.

Étiologie

Une hémolyse peut résulter de

  • Troubles extrinsèques au globule rouge

  • Anomalies intrinsèques des globules rouges (v. Anémies hémolytiques)

Troubles extrinsèques au globule rouge

La plupart des troubles extrinsèques sont acquis; les globules rouges sont normaux et les cellules d'un donneur ainsi que les cellules autologues sont détruites. Les troubles extrinsèques aux globules rouges comprennent l'hyperactivité réticulo-endothéliale (hypersplénisme, Hypersplénisme), les anomalies immunologiques (p. ex., anémie hémolytique auto-immune ou par allo-immunisation), des lésions mécaniques des globules rouges (anémie hémolytique mécanique) et certaines infections. Les agents infectieux peuvent entraîner une anémie hémolytique par action directe de leurs toxines (p. ex., Clostridium perfringens, streptocoques α- ou β-hémolytiques ou méningocoques) ou par envahissement et destruction des globules rouges par le micro-organisme (p. ex., Plasmodium sp, Bartonella sp).

Anomalies intrinsèques des globules rouges

Les défauts intrinsèques des globules rouges qui peuvent provoquer une hémolyse impliquent un ou plusieurs composants ou fonctions du globule rouge: la membrane, le métabolisme cellulaire et l'Hb. Les anomalies comprennent les anomalies de la membrane cellulaire, héréditaires ou acquises (p. ex., sphérocytose), les troubles du métabolisme du globule rouge (p. ex., déficit en G6PD) et les hémoglobinopathies (p. ex., maladies drépanocytaires, thalassémies). Les anomalies quantitatives et fonctionnelles de certaines protéines de membrane du globule rouge (spectrines α et β, protéine 4,1, F-actine, ankyrine) entraînent des anémies hémolytiques par des mécanismes inconnus.

Anémies hémolytiques

Mécanisme

Trouble ou agent

Troubles extrinsèques au globule rouge

Hyperactivité endothéliale

Hypersplénisme

Anomalies immunologiques

Anémies hémolytiques auto-immunes:

  • Ac froids

  • Hémoglobinurie paroxystique a frigore

  • Ac chauds

Micro-organismes infectieux

Babesia sp

Bartonella bacilliformis

Plasmodium falciparum

P. malariae

P. vivax

Production de toxines par des micro-organismes infectieux

Clostridium perfringens

Streptocoques α- et β-hémolytiques

Méningocoques

Traumatismes mécaniques

Hémoglobinurie de marche

Traumatismes du squelette

Purpura thrombotique thrombopénique et syndrome hémolytique urémique

Valvulopathies cardiaques

Toxines

Composés ayant un potentiel oxydant (p. ex., dapsone, phénazopyridine)

Cuivre (maladie de Wilson)

Plomb

Venin d'insecte

Venin de serpent

Anomalies intrinsèques des globules rouges

Troubles congénitaux de la membrane du globule rouge

Elliptocytose héréditaire

Sphérocytose héréditaire

Troubles acquis de la membrane du globule rouge

Hypophosphatémie

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Stomacytose

Troubles du métabolisme du globule rouge

Anomalies de la voie d'Embden-Meyerhof (p. ex., déficit en pyruvate kinase)

Anomalies de la voie des hexoses monophosphates (p. ex., déficit en G6PD)

Troubles de la synthèse de l'Hb

Hémoglobinose C

Hémoglobinose S-C

Hémoglobinose E

Maladie drépanocytaire

Thalassémies

Physiopathologie

L'hémolyse peut être aiguë, chronique ou intermittente. L'hémolyse chronique peut se compliquer d'une crise aiguë aplasique (défaillance temporaire de l'érythropoïèse), habituellement favorisée par une infection, souvent une parvovirose. L'hémolyse peut être extra- et/ou intravasculaire.

Physiologie de l'élimination des globules rouges

Les globules rouges sénescents perdent leur membrane et sont principalement éliminés de la circulation par les cellules phagocytaires de la rate, du foie, de la moelle osseuse et par le système réticulo-endothélial. L'Hb est décomposée dans ces cellules principalement par le système de l'hème oxygénase. Le fer est conservé et réutilisé et l'hème est dégradé en bilirubine, qui est conjuguée dans le foie en bilirubine glucuronide et excrétée dans la bile.

Hémolyse extravasculaire

La majeure partie de l'hémolyse pathologique est extravasculaire et se produit lorsque les globules rouges lésés ou anormaux sont éliminés de la circulation par les cellules de la rate, du foie et de la moelle osseuse, processus similaire à celui par lequel les globules rouges sénescents sont éliminés. La rate contribue habituellement à l'hémolyse en détruisant les globules rouges qui ne sont que légèrement anormaux ou les cellules qui sont complexées à des Ac chauds. En cas de splénomégalie, même des globules rouges normaux peuvent être séquestrés. Des globules rouges très anormaux ou des globules rouges recouverts d'anticorps froids ou complément (C3) sont détruits dans la circulation et dans le foie, ce qui (en raison de son important flux sanguin) peut éliminer les cellules lésées de manière efficace.

Hémolyse intravasculaire

L'hémolyse intravasculaire est une cause importante de destruction prématurée des globules rouges et se produit habituellement lorsque la membrane cellulaire a été gravement lésée par l'un des nombreux mécanismes différents, dont des phénomènes auto-immuns, un traumatisme direct (p. ex., hémoglobinurie de marche), un traumatisme de cisaillement (p. ex., valvules cardiaques mécaniques défectueuses) et des toxines (p. ex., toxines clostridiales, morsure de serpent venimeux).

L'hémolyse intravasculaire entraîne une hémoglobinémie lorsque la quantité d'Hb libérée dans le plasma dépasse la capacité de fixation de l'Hb par l'haptoglobine, une globuline présente normalement dans le plasma à une concentration d'environ 100 mg/dL (1,0 g/L). En cas d’hémoglobinémie, des dimères d’Hb non liés sont filtrés dans l’urine et réabsorbés par les cellules tubulaires rénales; une hémoglobinurie en résulte lorsque la capacité de réabsorption est dépassée. Le fer est inclus dans l’hémosidérine dans les cellules tubulaires; une partie du fer est assimilée pour être réutilisée, tandis qu'une partie est éliminée dans les urines lors de la desquamation des cellules tubulaires.

Conséquences de l'hémolyse

L'hyperbilirubinémie non conjuguée (indirecte) et l'ictère apparaissent lorsque la quantité de bilirubine formée à partir de l'Hb dépasse la capacité de glycuronoconjugaison du foie et d'excrétion de la bilirubine dans la bile ( Revue générale de la fonction biliaire). Le catabolisme de la bilirubine entraîne une élévation du taux de stercobiline dans les selles et d'urobilinogène dans les urines et entraîne parfois des calculs biliaires.

La moelle osseuse réagit à la perte de l'excès de globules rouges par une accélération de la production et la libération des globules rouges, résultant en une hyperréticulocytose.

Symptomatologie

Les manifestations systémiques ressemblent à celles des autres anémies et comprennent une pâleur, une fatigue, des vertiges et parfois une hypotension. La crise hémolytique (hémolyse aiguë, sévère) est rare; elle peut s’accompagner de frissons, de fièvre, de douleurs lombaires et abdominales, d'un état de prostration et de choc. L'hémolyse sévère peut entraîner un ictère et une splénomégalie. L'hémoglobinurie provoque des urines rouges ou rouge brun.

Diagnostic

  • Frottis périphérique, numération des réticulocytes, bilirubinémie, LDH et ALAT

  • Parfois, mesure de l'hémosidérine urinaire, de l'haptoglobine sérique

  • Rarement, mesure de la survie de globules rouges en utilisant un marqueur radioactif

L'hémolyse est suspectée en cas d'anémie avec réticulocytose, en particulier en cas de splénomégalie ou si une autre étiologie est reconnue. Si on suspecte une hémolyse, il faut réaliser un frottis sanguin et un dosage de la bilirubine, des LDH et des ALAT, sériques. Si ces tests ne sont pas concluants, il faut doser l'hémosidérine urinaire et l'haptoglobine sérique.

Les anomalies de la morphologie des globules rouges sont rarement diagnostiquées mais suggèrent souvent la présence et l'étiologie de l'hémolyse (v. Modifications morphologiques des globules rouges au cours des anémies hémolytiques). D'autres signes évocateurs sont une augmentation des taux de LDH sérique et de bilirubine indirecte, avec ALAT normales et présence d'urobilinogène urinaire. L’hémolyse intravasculaire est suggérée par des fragments de globules rouges (schizocytes) sur le frottis périphérique et par une diminution des concentrations d’haptoglobine sérique; cependant, le taux d’haptoglobine peut diminuer dans l’insuffisance hépatocellulaire et peut augmenter au cours des inflammations systémiques. L'hémolyse intravasculaire est également évoquée par une hémosidérinurie. L’hémoglobinurie, comme l’hématurie et la myoglobinurie, déclenche une réaction positive à la benzidine sur la bandelette réactive urinaire; elle peut être différenciée d’une hématurie par l’absence de globules rouges à l’examen microscopique d’urine. L’Hb libre peut rendre le plasma brun rougeâtre, ce que l’on peut remarquer sur un prélèvement de sang centrifugé; ce que la myoglobine ne fait pas.

Bien que l'hémolyse puisse habituellement être reconnue sur ces critères simples, la preuve définitive est apportée par la mesure de la durée de vie des globules rouges, de préférence avec un marqueur radioactif, tel que le radiochrome (51Cr). La mesure de la survie des globules rouges radioactifs peut prouver l'hémolyse et indiquer le siège de la séquestration en utilisant des calculs surfaciques. Cependant, cette procédure est rarement nécessaire.

Une fois hémolyse identifiée, la maladie précise est recherchée. Une approche pour limiter le diagnostic différentiel des anémies hémolytiques est de

  • Tenir compte de facteurs de risque (p. ex., l'emplacement géographique, la génétique, le trouble sous-jacent)

  • Examiner le patient pour rechercher une splénomégalie.

  • Effectuer un test direct à l'antiglobuline négatif (de Coombs) et un frottis périphérique

La plupart des anémies hémolytiques provoquent des anomalies d'une de ces variables qui peuvent orienter vers des examens complémentaires.

Les autres examens biologiques qui peuvent permettre de distinguer les étiologies de l'hémolyse sont:

  • Électrophorèse quantitative de l'Hb

  • Tests des enzymes du globule rouge

  • Cytométrie de flux

  • Agglutinines froides

  • Fragilité osmotique

Test à l'antiglobuline (de Coombs) direct.

Le test à l'antiglobuline (de Coombs) direct est utilisé pour déterminer si les Ac qui se lient aux globules rouges (IgG) ou du complément (C3) est présent sur les membranes des globules rouges. Les globules rouges du patient sont incubés avec des Ac anti-IgG humaines et avec du C3. Si des IgG ou C3 se lient aux membranes du globule rouge, une agglutination se produit, le résultat est positif. Un résultat positif suggère la présence d'auto-Ac dirigés contre les globules rouges, si le patient n'a pas reçu de transfusion au cours des 3 derniers mois, la présence d'allo-Ac contre des globules rouges transfusés (habituellement dans une réaction hémolytique aiguë ou retardée), ou d'Ac contre les globules rouges dépendants ou induits par un médicament.

Test à l'antiglobuline (de Coombs) indirect.

Le test à l'antiglobuline (de Coombs) indirect est utilisé pour détecter les Ac IgG contre les globules rouges présents dans le sérum d'un patient. Le sérum du patient est incubé avec des globules rouges réactifs; puis du sérum de Coombs (Ac contre les IgG humaines ou anti-IgG humaines) est ajouté. Si une agglutination se produit, des Ac IgG (auto- ou allo-Ac) contre les globules rouges sont présents. Ce test est également utilisé pour déterminer la spécificité d'un allo-Ac.

Bien que certains tests permettent de différencier une hémolyse intravasculaire d'une hémolyse extravasculaire, la distinction est parfois difficile à faire. Pendant la phase d'augmentation de la destruction des globules rouges, les 2 sites sont souvent impliqués, bien qu'à des degrés différents.

Modifications morphologiques des globules rouges au cours des anémies hémolytiques

Morphologie des globules rouges

Causes

Sphérocytes

Sang transfusé

Anémie hémolytique à Ac chauds

Sphérocytose héréditaire

Schizocytes

Microangiopathie

Prothèses intravasculaires

Cellules cibles

Hémoglobinopathies (drépanocytose, hémoglobinose C, thalassémies)

Dysfonctionnement hépatique

Cellules falciformes

Maladie drépanocytaire

Cellules agglutinées

Maladie des agglutinines froides

Corps d'Heinz ou cellules " mordues ou fantôme "

Déficit en G6PD

Stress oxydatif

Hb instable

Érythroblastes nucléés et basophilie

Thalassémie majeure

Acanthocytes

Anémie avec acanthocytose

Traitement

Le traitement repose sur le mécanisme spécifique d'hémolyse.

Une hémoglobinurie et une hémosidérinurie peuvent nécessiter une supplémentation en fer. Les corticostéroïdes sont utiles dans le traitement initial de l'hémolyse auto-immune à Ac chauds. Le traitement par transfusion à long terme peut favoriser une accumulation excessive de fer, nécessitant un traitement chélateur. La splénectomie peut être proposée dans certaines situations, en particulier lorsque la séquestration splénique est la principale cause de la destruction des globules rouges. Si possible, la splénectomie est réalisée au moins 2 semaines après les vaccinations antipneumococciques, anti-Haemophilus influenzae, et antiméningococcique. Dans la maladie des agglutinines froides, le patient est laissé au chaud. La supplémentation en acide folique est nécessaire en cas d'hémolyse chronique.

Ressources dans cet article