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Bases cellulaires et moléculaires des tumeurs malignes

Par Bruce A. Chabner, MD, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital Cancer Center ; Elizabeth Chabner Thompson, MD, MPH, New York Group for Plastic Surgery

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Cinétique cellulaire

Le temps de division est le temps nécessaire aux cellules quiescentes pour entrer dans le cycle cellulaire (v. Cycle cellulaire.) et donner naissance à 2 cellules filles. Le temps de régénération des cellules malignes, en particulier celles provenant de la moelle épinière ou du système lymphatique, peut être court, et généralement le pourcentage de cellules en phase G0 (phase de repos) est moins important. Dans une première phase, la croissance tumorale est exponentielle puis survient une phase de plateau, pendant laquelle les cellules en apoptose sont en équilibre avec la formation des nouvelles cellules. Le ralentissement du taux de croissance peut être lié à l'épuisement nutritif et d'O2 de la tumeur en prolifération rapide. Les petites tumeurs ont un pourcentage plus élevé de cellules en division active que les grosses tumeurs.

Une sous-population au sein de nombreuses tumeurs, identifiée par des protéines de surface, peut avoir des propriétés de cellules primitives souches "normales", comme on en trouve dans l'embryon précoce. Ainsi, ces cellules peuvent entrer dans un état prolifératif. Ils sont moins sensibles aux lésions par irradiation ou médicaments. Ils sont suspectés de repeupler les tumeurs après les traitements chimiothérpiques, radiothérapiques ou chirurgicaaux.

Les cinétiques cellulaires de certaines tumeurs sont prises en compte pour élaborer des protocoles de chimiothérapie et elles peuvent aussi influencer les doses et l'intervalle de temps entre deux cycles de traitement. De nombreux médicaments anticancéreux tels que les anti-métabolites sont d'autant plus efficaces que les cellules se divisent activement, et certains médicaments ne sont actifs que pendant une phase spécifique du cycle cellulaire et nécessitent donc une administration prolongée afin d'atteindre les cellules en division pendant la phase de sensibilité maximale.

Croissance et métastases tumorales

Au cours de la croissance tumorale, les éléments nutritifs sont apportés par diffusion directe à partir de la circulation. La croissance locale est facilitée par des enzymes (p. ex., collagénases) et les cytokines qui modifient ou détruisent les tissus adjacents. Au fur et à mesure que le volume tumoral augmente, des facteurs angiogéniques tumoraux comme l'endothelial growth factor (VEGF) sont produits par les tumeurs pour stimuler la vascularisation nécessaire au maintien de la croissance tumorale.

Cycle cellulaire.

G0 = phase de repos (absence de prolifération des cellules); G1 = phase précédant la synthèse de l'ADN (12 h à quelques jours); S = synthèse de l'ADN (habituellement 2 à 4 h); G2 = synthèse post-ADN (2 à 4 h), une quantité tétraploïde d'ADN est présente dans les cellules; M1= mitose (1 à 2 h).

Dès sa formation, la tumeur peut disséminer des cellules tumorales dans la circulation. D'après des modèles PET, on estime qu'une tumeur de 1 cm diffuse > 1 million de cellules/24 h dans la circulation veineuse. Des cellules tumorales circulantes sont présentes dans de nombreux patients qui ont des cancers avancés et même dans certains localisés. Bien que la plupart des cellules tumorales circulantes meurent dans l'espace intravasculaire, parfois une cellule peut adhérer à l'endothélium vasculaire et pénétrer dans les tissus voisins, générant ainsi des tumeurs indépendantes (métastases) au niveau de sites distants. Les métastases prolifèrent de la même façon que les tumeurs primitives et peuvent engendrer secondairement à d'autres métastases.

Des expériences suggèrent que la capacité d'envahir, migrer, s'implanter avec succès et stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sont toutes des propriétés importantes des cellules métastatiques, qui représentent probablement un sous-ensemble de cellules de la tumeur primitive.

Anomalies moléculaires

Les mutations génétiques sont responsables de la génération de cellules cancéreuses et sont ainsi présentes dans tous les cancers. Ces mutations modifiant la quantité ou la fonction des protéines sont impliquées dans la croissance, la division cellulaire et la réparation de l'ADN. Les gènes mutés les plus importants sont les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.

Oncogènes

Les oncogènes sont des gènes anormaux normalement présents (proto-oncogènes) et impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire. La mutation de ces gènes peut entraîner une stimulation directe et continue des voies (p. ex., récepteurs de surface de facteurs de croissance cellulaires, signalisation intracellulaire, facteurs de transcription, facteurs de croissance sécrétés) qui contrôlent la croissance et la division cellulaire, la réparation de l'ADN, l'angiogenèse et d'autres processus physiologiques.

Il existe > 100 oncogènes connus qui peuvent contribuer à la transformation néoplasique chez l'homme. Par exemple, le gène RAS code pour la protéine ras, qui transporte des signaux provenant des récepteurs liés à la membrane vers le bas de la voie RAS-MAPKinase au noyau de la cellule, et régule ainsi la division cellulaire. Les mutations peuvent activer de façon inappropriée la protéine ras et conduire à la perte du contrôle de la croissance cellulaire. La protéine ras est en effet altérée dans environ 25% des cancers chez l’homme. D'autres oncogènes sont impliqués dans des cancers particuliers. Dont

  • HER2-NEU (amplifié mais non muté dans le cancer du sein)

  • BCR-ABL (une translocation de 2 gènes à l'origine de la leucémie myéloïde chronique et de certaines leucémies aiguës lymphoblastiques)

  • C-MYC (Lymphome de Burkitt)

  • N-MYC (cancer du poumon à petites cellules, neuroblastome)

  • Mutation d'EGFR (adénocarcinome du poumon)

  • EML4-ALK (une translocation qui active la tyrosine kinase ALK et provoque une forme unique d'adénocarcinome du poumon)

Des oncogènes spécifiques peuvent avoir des implications pour le diagnostic, le traitement et le pronostic (v. chapitres consacrés à chaque type de cancer).

Les modifications des oncogènes peuvent être des mutations ponctuelles acquises des cellules somatiques (p. ex., induites par des cancérigènes chimiques), des amplifications géniques (p. ex., une augmentation du nombre de copies d'un gène normal) ou des translocations (dans lequel des bouts de différents gènes fusionnent pour former une séquence unique). Ces modifications peuvent augmenter l'activité du produit du gène (protéine) ou modifier son fonctionnement. Parfois, la mutation des gènes induit une hérédité de prédisposition au cancer, comme dans le syndrome du cancer héréditaire associé à la mutation et à la perte de fonction de BRCA1, de BRCA2 ou de p53.

Gènes suppresseurs de tumeur

Les gènes tels que p53 jouent un rôle dans la division cellulaire normale et dans la réparation de l'ADN et sont essentiels pour la détection de signaux de croissance inappropriés ou des lésion de l'ADN dans les cellules. Si ces gènes, par suite de mutations héréditaires ou acquises, ne fonctionnent plus, le système de contrôle de l'intégration de l'ADN devient inefficace, les cellules qui ont des mutations génétiques spontanées persistent et prolifèrent et des tumeurs se forment.

Comme avec la plupart des gènes, 2 allèles sont présents qui codent pour chaque gène suppresseur de tumeur. La présence d'une copie défectueuse d'un gène peut être héréditaire, laissant un seul allèle fonctionnel du gène suppresseur de tumeur. Si une mutation acquise apparaît sur l'autre allèle, les mécanismes normaux de protection contre la tumeur (gène suppresseur de tumeur) du 2e gène suppresseur de tumeur sont alors perdus. Par exemple, dans le rétinoblastome (RB), le gène Rb code pour la protéine RB qui régule le cycle cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN. Les mutations de la famille de gènes RB sont présentes dans de nombreux cancers humains, ce qui permet que les cellules affectées se divisent en permanence.

Une autre protéine régulatrice importante, la p 53, prévient la réplication de l'ADN lésé dans les cellules normales et favorise la mort cellulaire (apoptose) dans les cellules contenant cet ADN anormal. La p 53 inactive ou altérée permet aux cellules ayant un ADN anormal de survivre et de se multiplier. Les mutations sont transmises aux cellules filles, entraînant une forte probabilité d'erreurs de réplication de l'ADN et de transformation néoplasique. Le gène p53 est défectueux dans de nombreux cancers chez l'homme. Comme pour les oncogènes, la mutation de gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53 ou RB dans les lignées cellulaires germinales peuvent se transmettre verticalement et entraîner une incidence élevée de cancer chez les descendants.

Anomalies chromosomiques

Les anomalies chromosomiques les plus importantes ( Revue générale des anomalies chromosomiques) sont les délétions, les translocations ou des duplications. Si ces modifications, qui activent ou inactivent certains gènes, entraînent un avantage prolifératif par rapport aux cellules normales, une tumeur peut alors se développer. Les anomalies chromosomiques sont observées dans la plupart des cancers. Dans certaines maladies congénitales (syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, syndrome de Down), les processus de réparation de l'ADN sont défectueux et les fractures de chromosomes sont fréquentes, ce qui induit chez ces enfants de hauts risques de développer une leucémie et des lymphomes aigus.

Autres

La plupart des cancers épithéliaux résultent probablement d'une séquence de mutations qui aboutissent à la transformation néoplasique. Par exemple, le développement d'une tumeur dans la polypose familiale est lié à la survenue de plusieurs événements génétiques et nécessite plusieurs étapes: prolifération de l'épithélium (perte d'un gène suppresseur de tumeurs sur le chromosome 5), puis phase précoce de l'adénome (modification de la méthylation de l'ADN), puis adénome intermédiaire (activité augmentée de l'oncogène RAS), puis adénome à un stade avancé (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 18) puis cancer (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 17). Des modifications génétiques supplémentaires sont nécessaires à la survenue de métastases.

Les télomères sont des complexes nucléoprotéiques qui allongent les extrémités des chromosomes et maintiennent leur intégrité. Dans les tissus normaux, le raccourcissement des télomères (augmente avec l'âge) fait que le nombre de divisions cellulaires est limité. L'enzyme télomérase, si elle est activée dans les cellules tumorales, permet une nouvelle synthèse des télomères et la prolifération continue des tumeurs.

Facteurs environnementaux

Infections

Les virus contribuent à la physiopathologie de certains cancers humains (v. Virus et cancer). La pathogénie peut passer par l'intégration d'éléments génétiques viraux dans l'ADN de l'hôte. Ces nouveaux gènes intégrés sont alors exprimés par l’hôte; ils peuvent altérer la croissance ou la division des cellules ou perturber les gènes normaux de l'hôte impliqués dans le contrôle de la croissance et de la division cellulaire. Les infections virales peuvent induire des troubles immunitaires, entraînant une diminution de la surveillance immunitaire dans les phases précoces de la maladie.

Virus et cancer

Virus

Cancer associé

Virus Epstein-Barr

Lymphome de Burkitt

Carcinome nasopharyngé

Virus des hépatites B ou C

Carcinome hépatocellulaire

Herpès virus humain 8

Sarcome de Kaposi

Papillomavirus humain

Cancer anal

Cancer du col

Cancer de la tête et du cou

Human T-lymphotropic virus

Lymphomes à cellules T

Bactéries responsables de cancers. L'infection par Helicobacter pylori augmente le risque de certains cancers (adénocarcinomes gastriques, lymphomes gastriques, lymphomes associés aux muqueuses [Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT]).

Certains parasites peuvent provoquer des cancers. Schistosoma haematobium provoque une inflammation chronique et une fibrose de la vessie, à l’origine de tumeurs maligne. Opisthorchis sinensis a été relié au cancer des voies biliaires et du pancréas.

Radiations ionisantes

Les rayons ultraviolets peuvent favoriser des cancers cutanés (p. ex., basocellulaire et carcinome malpighien, mélanome) par lésions de l'ADN. Ces lésions de l'ADN consistent en la formation de dimères de thymidine, qui peuvent échapper à l'excision et à la resynthèse d'un brin d'ADN normal du fait d'anomalies inhérentes de la réparation de l'ADN (p. ex., xeroderma pigmentosum) ou d'anomalies acquises, rares et aléatoires.

L'exposition à des radiations ionisantes est également cancérigène. Les survivants des explosions atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki ont une incidence plus importante que prévue de leucémies et de certains autres cancers. De même, l'exposition à une irradiation thérapeutique peut induire une leucémie, un cancer du sein et d'autres tumeurs solides des années après l'exposition. Les rx des examens d'imagerie augmentent le risque de cancer ( Principes d'imagerie radiologique). L'exposition industrielle (p. ex., à l'uranium chez les mineurs, à l'amiante) est associée au développement de cancers du poumon avec une latence de 15 à 20 ans. L'exposition professionnelle à long terme à une irradiation ou au dioxyde de thorium déposé dans l'organisme prédispose aux angiosarcomes et aux leucémies aiguës non lymphoïdes.

L'exposition au gaz radioactif le radon libéré des sols, augmente le risque de cancer du poumon. Normalement, le radon se disperse rapidement dans l'atmosphère et ne cause aucun effet nocif. Cependant, quand un bâtiment est placé sur un sol dont le contenu en radon est élevé, celui-ci peut s'accumuler dans le bâtiment avec un taux suffisamment élevé dans l'air pour provoquer des effets néfastes. Chez les personnes qui, en plus, fument, le risque de cancer du poumon est également augmenté.

Cancérigènes chimiques communs

Cancérigènes

Type de cancer

Environnementaux et industriels

Amines aromatiques

Cancer de la vessie

Arsenic

Cancer du poumon

Cancer cutané

Amiante

Cancer du poumon

Mésothéliome

Benzène

Leucémie

Chromates

Cancer du poumon

Rejets de moteur diesel

Cancer du poumon

Formol

Cancer du nez

Cancer du nasopharynx

Colorants capillaires

Cancer de la vessie

Radiations ionisantes

Leucémie

Fibres minérales artificielles

Cancer du poumon

Nickel

Cancer du poumon

Cancer des sinus

Matériaux de peinture

Cancer du poumon

Pesticides, non arsenicaux

Cancer du poumon

Radon

Cancer du poumon

Radiothérapie

Leucémie

Rayonnements ultraviolets

Cancer cutané

Chlorure de vinyle

Angiosarcome hépatique

Style de vie

Noix de Bétel

Cancer de l'oropharynx

Tabac

Cancer de la vessie

Cancer du col de l'utérus

Cancer de l'œsophage

Cancer de la tête et du cou

Cancer du rein

Cancer du poumon

Cancer du pancréas

Cancer de l'estomac

Médicaments*

Médicaments alkylants (cyclophosphamide, analogues de platine)

Leucémie

Diéthylstilbœstrol (DES)

Cancers cervicovaginaux chez la femme exposée in utero

Oxymétholone

Cancer du foie

Inhibiteurs de la topoisomérase (anthracyclines, étoposides)

Leucémie

*Les praticiens exposés aux médicaments antinéoplasiques ont également un risque d'effets indésirables sur la reproduction.

Médicaments et produits chimiques

Les œstrogènes (contraceptifs oraux) sont susceptibles d'augmenter modérément le risque de cancer du sein, mais ce risque diminue avec le temps. Les œstrogènes et les progestatifs utilisés dans le traitement hormonal substitutif augmentent le risque de cancer du sein. Le diéthylstilbœstrol augmente le risque de cancer du sein chez les femmes qui ont pris ce médicament et celui de carcinome vaginal chez les filles de ces femmes qui ont été exposées avant la naissance. L'utilisation prolongée des stéroïdes anabolisants peut augmenter le risque de cancer du foie. Le traitement du cancer par chimiothérapie seule ou radiothérapie augmente le risque de développer un second cancer.

Les cancérigènes chimiques peuvent induire des mutations qui engendrent une croissance tumorale incontrôlée (v. Cancérigènes chimiques communs). D'autres substances, appelées cocancérigènes, possèdent peu ou pas de pouvoir cancérigène intrinsèque, mais augmentent l'effet cancérigène d'un autre agent quand ils sont associés.

Substances alimentaires

Certaines substances alimentaires peuvent augmenter le risque de cancer. Par exemple, une alimentation riche en graisses et l'obésité elle-même a été liée au risque de cancer du colon, du sein et peut-être du cancer de la prostate. Les sujets qui boivent de grandes quantités d'alcool sont davantage exposés au risque de cancer de l'œsophage, de la tête et du cou. Une alimentation riche en aliments fumés et marinés ou en viandes cuites à haute température augmente le risque de cancer de l'estomac. Les personnes en surpoids ou obèses ont un risque plus élevé de cancer du sein, de l'utérus, du côlon, des reins et de l'œsophage.

Facteurs physiques

Une inflammation chronique de la peau, des poumons, au niveau gastro-intestinal ou de la thyroïde peut prédisposer au développement d'un cancer. Par exemple, les patients qui ont une maladie inflammatoire de l'intestin de longue date (rectocolite hémorragique) ont un risque accru de cancer colorectal. La lumière du soleil et l'exposition à la lumière de bronzage augmente le risque de cancers de la peau et de mélanome.

Troubles immunologiques

Le dysfonctionnement du système immunitaire en raison d'une maladie génétique, d'une maladie acquise, du vieillissement ou d'un traitement par immunosuppresseurs perturbe les systèmes normaux de surveillance immunitaire et augmente le risque de cancer. Les troubles immunitaires liés au cancer sont listés ci-dessous

  • Ataxie-télangiectasie (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL], tumeurs cérébrales, cancer gastrique)

  • Syndrome de Wiskott-Aldrich (lymphome, leucémie aiguë lymphoblastique [LAL])

  • Agammaglobulinémie lée à l'X (lymphome, leucémie aiguë lymphoblastique [LAL])

  • Déficits immunitaires secondaires à un traitement par immunosuppresseurs ou à une infection par le VIH (lymphome à grandes cellules, cancer du col de l'utérus, cancer de la tête et du cou, sarcome de Kaposi)

  • Maladies rhumatismales, telles que le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Sjögren (lymphome à cellules B)

  • Anémie de Fanconi (leucémie myéloïde aiguë [LMA])

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