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Thrombocytémie essentielle

(Thrombocytose essentielle; thrombocytose primitive)

Par Jane Liesveld, MD, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, University of Rochester Medical Center

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La thrombocytémie essentielle est caractérisée par une augmentation du taux de plaquettes, une hyperplasie mégacaryocytaire et une tendance aux hémorragies ou aux thromboses. La symptomatologie peut comprendre une asthénie, des céphalées, des paresthésies, des hémorragies, une splénomégalie et une érythromélalgie avec ischémie des extrémités. Le diagnostic repose sur un taux de plaquettes > 450 000/μL, un volume globulaire et une hématocrite normaux, avec des stocks de fer normaux, l'absence de myélofibrose et de chromosome Philadelphie (ou de réarrangement BCR-ABL), ou de tout autre trouble qui pourrait entraîner une thrombocytose. Le traitement est controversé, mais peut comprendre l'aspirine. Les patients âgés de > 60 ans et ceux qui présentent des antécédents de thrombose ou d'accidents ischémiques transitoires doivent être traités par des médicaments cytotoxiques pour diminuer le risque thrombotique. Ce risque ne semble pas corrélé au taux plaquettaire, bien que des données anecdotiques suggèrent le contraire.

Physiopathologie

La thrombocytémie essentielle résulte d'une anomalie clonale de la cellule-souche hématopoïétique multipotente. Cependant, certaines femmes qui ont tous les critères diagnostiques en faveur d'une thrombocytémie essentielle ont une hématopoïèse polyclonale. La thrombocytémie essentielle présente habituellement deux pics de fréquence, chez la femme jeune puis dans les 2 sexes entre 50 et 70 ans.

La production de plaquettes est augmentée. La durée de vie des plaquettes est habituellement normale, bien qu'elle puisse être diminuée du fait d'une séquestration splénique ou en cas d'érythromélalgie, d'ischémie digitale.

L'augmentation du nombre de plaquettes peut entraîner des hémorragies sévères ou, plus souvent, une thrombose. La thrombose représente la cause majeure de morbidité et de mortalité. Des études récentes indiquent qu'un taux de leucocytes élevé constitue un facteur de risque majeur et indépendant de thrombose. Bien que de façon anecdotique (et intuitive), on puisse relier l'élévation du taux de plaquettes avec une élévation du risque thrombotique, une étude a montré une relation inverse entre le nombre absolu de plaquettes et le risque thrombotique. Le risque hémorragique est plus élevé lorsque l'hyperplaquettose est extrême (c.-à-d., > 1,5 millions de plaquettes/μL), en raison d'un déficit acquis en facteur von Willebrand.

Symptomatologie

Les symptômes fréquents sont les suivants

  • Une asthénie

  • Ecchymoses et saignements

  • Une crise de goutte

  • Des migraines ophtalmiques

  • Des paresthésies des mains et des pieds

  • Thromboses et événements thrombo-emboliques

Les thromboses peuvent provoquer des symptômes au niveau du site concerné (p. ex., des déficits neurologiques ischémiques transitoires ou permanents, des douleurs de la jambe et/ou un gonflement ou une thrombose des membres inférieurs, des douleurs thoraciques et une dyspnée en cas d'embolie pulmonaire). Les phénomènes hémorragiques sont habituellement modérés, se traduisant par des épistaxis, des ecchymoses ou une hémorragie gastro-intestinale. Une érythromélalgie (douleur cuisante au niveau des mains et des pieds, avec sensation de chaleur, érythème et parfois ischémie digitale) peut se produire. Splénomégalie (en général n'étant pas > 3 cm au-dessous du rebord costal) est observée chez < 50% des patients. Une hépatomégalie peut être présente. Une thrombose peut être responsable de fausses couches spontanées.

Diagnostic

  • NFS et frottis de sang périphérique

  • Exclusion des causes de thrombocytémie secondaire.

  • Étude cytogénétique

  • mutation JAK2 par PCR

  • Éventuellement examen de la moelle osseuse

La thrombocytémie essentielle est un diagnostic d'exclusion et elle doit être envisagée après avoir exclu les causes fréquentes de thrombocytose ( Thrombocytose réactive (thrombocytose secondaire)) réactionnelle. Lorsqu'une thrombocytémie essentielle est suspectée, il est nécessaire d'effectuer une NFS avec analyse du frottis sanguin, une étude cytogénétique incluant la recherche du chromosome Philadelphie ou la ou recherche du transcrit BCR-ABL doit être effectuée. Certains experts recommandent un examen de la moelle osseuse, en particulier chez les patients qui ont une anémie, une macrocytose, une leucopénie, ou des signes de troubles d'hématopoïèse (p. ex., une hypertrophie du foie et/ou de la rate ou une autre infiltration des tissus mous). Cependant, bien que des anomalies morphologiques classiques soient associées à la thrombocytémie essentielle, la valeur diagnostique de cet examen n'est pas établie.

Le taux des plaquettes peut être > 1 000 000/μL mais peut être aussi autour de 450 000/μL. Le taux des plaquettes diminue souvent spontanément pendant la grossesse. Sur le frottis sanguin, on peut observer des agrégats plaquettaires, des plaquettes géantes et des fragments de mégacaryocytes. Le frottis de moelle osseuse montre une hyperplasie mégacaryocytaire avec de nombreux mégacaryocytes plaquettogènes. Le fer médullaire est présent.

La thrombocytose essentielle se distingue des autres syndromes myéloprolifératifs qui s'accompagnent de thrombocytémie essentielle par une hématocrite, un VGM et un bilan martial normaux; et par l'absence du chromosome Philadelphie, de translocation BCR-ABL; et de globules rouges en forme de larme; bien qu'il puisse y avoir une augmentation significative de la fibrose médullaire (comme dans la myélofibrose idiopathique). La mutation JAK2V617F survient dans environ 50% des patients et, si elle est présente, elle permet de faire la distinction entre la thrombocytémie essentielle et d'autres causes de thrombocytémie. On retrouve chez une petite minorité de patients des mutations somatiques acquises du récepteur du gène de la thrombopoïétine (c-mpl). Quelques autres ont des mutations de l'exon 9 du gène de la calréticuline.

Pronostic

L'espérance de vie est quasi normale. Malgré la fréquence de ces divers symptômes, l'évolution de la maladie est généralement bénigne. Les complications thrombotiques graves artérielles et veineuses sont rares, mais peuvent être mortelles. La transformation en leucémie aiguë se produit chez < 2% des patients. Ce risque est accru après un traitement cytotoxique, en particulier par agents alkylants.

Traitement

  • Aspirine

  • Médicaments diminuant les plaquettes (p. ex., hydroxyurée, anagrélide)

  • Rarement thrombocytaphérèses

  • Rarement agents cytotoxiques

  • Rarement interféron

  • Rarement transplantation de cellules-souches

En cas de symptômes vasomoteurs modérés (p. ex., céphalées, ischémie digitale, érythromélalgie), la prise quotidienne de faibles doses d'aspirine, 81 mg po 1 fois/j, suffit à diminuer le risque de thrombose chez le patient à faible risque. La plupart des femmes enceintes reçoivent également de l'aspirine. Son utilisation chez les patients à faible risque est acceptable mais ne repose sur aucune donnée prouvée.

Considérant le pronostic le plus souvent favorable de la maladie, l'utilisation de traitements cytotoxiques pour abaisser le taux des plaquettes doit être prudente. Les indications retenues pour de tels traitements sont les suivantes

  • Antécédents de thromboses ou d'accident ischémique transitoire

  • Âge > 60 ans

Les autres indications sont controversées. Les patients qui présentent des saignements significatifs ou une thrombocytose extrême (patients à haut risque) peuvent avoir besoin d'un traitement pour réduire le nombre de plaquettes. Il n'est pas établi que les patients asymptomatiques < 60 ans doivent recevoir un traitement médicamenteux permettant d'abaisser le taux de plaquettes. Les médicaments myélosuppresseurs utilisés pour abaisser le nombre de plaquettes comprennent l'anagrélide, l'interféron alpha-2b et l'hydroxyurée (parfois avec une faible dose d'aspirine). L'hydroxyurée est généralement envisagée comme le médicament de choix, l'anagrélide ayant l'AMM en seconde intention. L’anagrélide et l’hydroxyurée ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse car ils traversent le placenta; l’interféron alpha-2b peut être prescrit chez la femme enceinte en cas de besoin.

La posologie et le suivi de l'hydroxyurée sont décrits dans le traitement de la polyglobulie primitive ( Polycythemia vera). L'objectif de la thérapie conventionnelle est une numération plaquettaire < 450 000/μL sans toxicité clinique ou cytopénie significative. Certains experts recommandent une numération plaquettaire plus basse.

La thrombocytaphérèse a été utilisée dans de rares en cas d'hémorragie grave et de thrombose récidivante ou avant une intervention chirurgicale d'urgence pour réduire immédiatement le nombre de plaquettes; cette procédure, cependant, est rarement nécessaire. L'effet de l'hydroxyurée et de l'anagrélide n'est pas immédiat, du fait de la longue demi-vie des plaquettes (7 j).

La transplantation de cellules souches allogéniques ( Greffe de cellules-souches hématopoïétiques) est rarement utilisée en cas de thrombocytémie essentielle, mais peut être efficace chez les patients plus jeunes si les autres traitements ont échoué et un bon donateur est disponible.

Points clés

  • La thrombocytémie est généralement une anomalie clonale de la cellule-souche hématopoïétique multipotente et résulte en une augmentation des plaquettes.

  • Les patients présentent un risque accru de thrombose et, dans une moindre mesure, d'hémorragie.

  • La thrombocytémie essentielle est un diagnostic d'exclusion; en particulier, d'autres syndromes myéloprolifératifs et une thrombocytose réactive (secondaire) doivent être écartés.

  • Traiter la plupart des patients par l'aspirine.

  • D'autres traitements sont controversés, mais les patients à haut risque (p. ex., ceux de > 60 ans, qui ont des saignements importants, des thromboses récurrentes, une thrombocytose extrême) peuvent tirer profit d'un traitement plus agressif par des médicaments myélosuppresseurs, de l'interféron alfa-2b, une thrombocytaphérèse.