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Hémophilie

Par Joel L. Moake, MD, Professor Emeritus of Medicine;Senior Research Scientist and Associate Director, Baylor College of Medicine;J. W. Cox Laboratory for Biomedical Engineering, Rice University

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Les hémophilies sont des troubles hémorragiques héréditaires causées par des déficits en facteur VIII ou IX de la coagulation. L'importance du déficit détermine la probabilité de survenue des hémorragies (fréquence) ainsi que leur gravité. Une hémorragie des tissus profonds ou des articulations apparaît habituellement quelques heures après le traumatisme causal. Le diagnostic est suspecté chez un patient qui présente un allongement isolé du TCA sans baisse du TQ ou du taux de plaquettes; il est confirmé par le dosage spécifique du facteur déficitaire. Le traitement consiste à apporter le facteur déficitaire en cas d'hémorragie aiguë suspectée, confirmée ou susceptible de se développer (p. ex., avant un geste chirurgical).

L’hémophilie A (déficit en facteur VIII), qui affecte environ 80% des patients hémophiles et l’hémophilie B (déficit en facteur IX) sont similaires sur le plan des manifestations cliniques, des anomalies des tests d’hémostase de dépistage. Tous deux sont des troubles génétiques liés au chromosome X. Les dosages spécifiques des facteurs sont nécessaires pour les distinguer.

Étiologie

L'hémophilie est une affection héréditaire qui résulte de mutations, délétions ou inversions siégeant dans le gène du facteur VIII ou du facteur IX. Ces gènes étant localisés sur le chromosome X, l'hémophilie n'atteint, sauf rares exceptions, que les patients de sexe masculin. Les filles d'hommes atteints d'hémophilie sont obligatoirement conductrices de l'anomalie, alors que tous les fils sont normaux. Les fils de conductrice ont une probabilité de 50% d’être atteints d’hémophilie et les filles de conductrices seront elles-mêmes conductrices dans 50% des cas.

Physiopathologie

Une hémostase normale (voir la figure Voies de la coagulation) nécessite > 30% des taux normaux de facteur VIII et IX. La plupart des patients hémophiles présentent des taux de facteur < 5%; certains ont des taux extrêmement bas (< 1%). Le taux fonctionnel (activité) du facteur VIII ou IX dans l'hémophilie A et B, et donc la gravité des saignements, varie en fonction de la mutation spécifique du gène du facteur VIII ou IX.

Voies de la coagulation.

Les conductrices ont en règle générale des taux autour de 50%; rarement, l'inactivation au hasard du chromosome X normal au début de la vie embryonnaire (phénomène de lyonisation) aboutit chez la fille porteuse à des taux de facteurs VIII ou IX < 30%.

La plupart des patients hémophiles qui ont été traités au début des années 1980 ont été infectés par le VIH qui contaminait ces produits. Certains patients ont développé une thrombopénie secondaire à l'infection par le VIH ce qui accentue la tendance hémorragique.

Symptomatologie

Les patients hémophiles saignent dans leurs tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragies rétropéritonéales). Les saignements peuvent être immédiats ou se produire lentement, suivant l'ampleur du traumatisme et la concentration plasmatique en facteur VIII ou IX. La douleur apparaît souvent au début du saignement, parfois même avant que tout symptôme hémorragique ne soit objectivable. Les hémarthroses chroniques ou récidivantes peuvent conduire à l'apparition d'une inflammation de la synoviale et d'une arthropathie. Tout traumatisme au niveau de la tête, même banal, peut déclencher une hémorragie intracrânienne. Les hémorragies de la base de la langue peuvent entraîner une obstruction des voies respiratoires engageant le pronostic vital.

L'hémophilie sévère (taux de facteur VIII ou IX < 1% de la normale) se manifeste par des hémorragies graves tout au long de la vie. Elles débutent habituellement peu après la naissance (p. ex., hématome du cuir chevelu après accouchement ou hémorragies post-circoncision). L’hémophilie modérée (taux de facteur de 1 à 5% de la normale) se traduit habituellement par l’apparition de manifestations hémorragiques après des traumatismes minimes. Dans l’hémophilie modérée (taux de facteur de 5 à 25% de la normale), on peut observer un saignement excessif après chirurgie ou extraction dentaire.

Diagnostic

  • Numération plaquettaire, TQ, TCA, dosages des facteurs VIII et IX

  • Parfois, Ag et activité du facteur de von Willebrand et composition des multimères

L'hémophilie est suspectée en cas de saignements récidivants, d'hémarthroses inexpliquées ou d'allongement du TCA. Si une hémophilie est suspectée, on mesure le TCA, le TQ, le nombre de plaquettes et le taux des facteurs VIII et IX. Dans l'hémophilie, le TCA est allongé, mais le TQ et le taux de plaquettes sont normaux. Les dosages spécifiques des facteurs VIII et IX détermineront le type et la gravité de l'hémophilie. Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand, le dosage de l'activité du facteur von Willebrand par méthode immunologique, de l'Ag et de l'activité coagulante, ainsi que l'étude de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A de découverte récente, en particulier si la pathologie est modérée et que l'anamnèse familiale met en évidence une atteinte des deux sexes. Il est parfois possible de déterminer si une femme est porteuse du gène de l'hémophilie A en mesurant le taux plasmatique de facteur VIII. De même, la mesure du taux de facteur IX permet souvent d'identifier les porteuses du gène de l'hémophilie B. L’analyse par PCR de l’ADN du gène du facteur VIII, disponible dans des centres spécialisés, peut être utilisée pour détecter les porteurs d’une hémophilie A et pour le diagnostic prénatal de l’hémophilie À part prélèvement de villosités choriales, à la 12e semaine ou par amniocentèse, à la 16e semaine. Ces procédures comportent un risque de 0,5 à 1% d’induction de fausse couche.

Après une exposition répétée à des transfusions de facteur VIII, de 15 à 35% des hémophiles A développent des iso-Ac (allo-Ac) contre le facteur VIII qui vont rendre inefficace toute perfusion ultérieure de facteur VIII. Il faut donc rechercher la présence d'iso-Ac (p. ex., en particulier avant toute intervention nécessitant un traitement substitutif, en mesurant le raccourcissement du TCA immédiatement après mélange du plasma du patient avec un volume égal de plasma normal et en répétant ensuite cette mesure après 1 h d'incubation). Si des iso-Ac sont présents, leurs titres peuvent être mesurés en évaluant la dilution maximale du plasma du patient qui inhibe l'activité du facteur VIII contenu dans un plasma témoin.

Pièges à éviter

  • Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand, le dosage de l'activité du facteur von Willebrand par méthode immunologique, de l'Ag et de l'activité coagulante, ainsi que l'étude de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A.

Prévention

Le patient hémophile doit éviter l'aspirine et les AINS qui altèrent tous deux les fonctions plaquettaires. Un suivi régulier de l'état dentaire est nécessaire afin d'éviter les extractions ou autres interventions invasives. Les médicaments doivent être administrés po ou IV; les injections IM sont contre-indiquées car génératrices d'hématomes. Le patient hémophile doit être vacciné contre l'hépatite B.

Traitement

  • Remplacement du facteur déficient

  • Parfois, antifibrinolytiques,

Si les symptômes évoquent une hémorragie, le traitement doit être initié immédiatement, avant même l'obtention des résultats des tests diagnostiques complémentaires. Par exemple, le traitement d'une céphalée qui peut révéler une hémorragie intracrânienne doit débuter avant de connaître les résultats de la TDM cérébrale.

La correction du facteur déficient constitue le traitement essentiel. Dans l'hémophilie A, le taux de facteur VIII doit être porté de façon transitoire à

  • Environ 30% de la normale pour prévenir les saignements après extraction dentaire ou interrompre une hémorragie articulaire débutante

  • 50% de la normale en cas de saignement articulaire ou IM aigu déjà évident

  • 100% de la normale avant une chirurgie majeure ou en cas d'hémorragie intracrânienne, intracardiaque ou mettant la vie en danger

Des perfusions répétées à 50% de la dose initiale calculée doivent être administrées q 8 à 12 h pour maintenir les concentrations résiduelles > 50% pendant 7 à 10 jours après une intervention chirurgicale majeure ou une hémorragie potentiellement mortelle. Chaque unité/kg de facteur VIII augmente les taux circulants d’environ 2%. Ainsi, pour augmenter le taux de 0 à 50%, environ 25 unités/kg sont nécessaires.

Le facteur VIII peut être administré sous la forme de concentré de facteur VIII purifié provenant de multiples donneurs. Il subit un processus d'inactivation virale, mais celui-ci peut ne pas être en mesure d'éliminer certains agents comme le parvovirus ou le virus de l'hépatite A. On privilégie habituellement l'utilisation de facteur VIII recombinant exempt de risque viral sauf chez les patients déjà porteurs du VIH ou du virus des hépatites B ou C.

Dans l'hémophilie B, le facteur IX d'origine plasmatique ou recombinant peut être administré q 24 h. Les taux de facteur à obtenir pour corriger le déficit sont les mêmes que dans l'hémophilie A. Cependant, pour obtenir ces taux, la dose doit être plus élevée que dans l'hémophilie A, car le facteur IX a une taille plus faible que le facteur VIII et par rapport au facteur VIII il diffuse plus intensément dans le compartiment extravasculaire.

Le plasma frais congelé contient les facteurs VIII et IX. Cependant, en l'absence d'échanges plasmatiques, des quantités suffisantes de plasma entier ne peuvent généralement pas être administrées aux patients qui ont une hémophilie grave afin d'augmenter le facteur VIII ou IX à des taux qui empêchent ou contrôlent l'hémorragie. Le plasma frais congelé ne doit donc être utilisé que si un traitement substitutif rapide est nécessaire alors que les concentrés de facteur ne sont pas immédiatement disponibles ou si le type de coagulopathie présenté par le patient n'est pas encore précisément défini.

Une protéine de fusion recombinante du facteur VIII-Fc (1), ainsi qu'une protéine de fusion recombinante facteur IX-Fc (2) et un facteur IX recombinant pégylé (3) présentant des temps de survie in vivo plus importants se sont récemment avérés contrôler de façon efficace les saignements dans l'hémophilie A et B.

Chez l'hémophile qui développe un inhibiteur du facteur VIII, l'optimisation du traitement repose sur l'utilisation de facteur VII (VIIa) recombinant activé répétée à fortes doses (p. ex., 90 mcg/kg).

Le facteur von Willebrand et le facteur VIII sont stockés dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales et ils sont sécrétés en réponse à la stimulation des cellules endothéliales (4). Le traitement adjuvant pour l'hémophilie A comprend donc la stimulation in vivo des cellules endothéliales du patient associée à l'analogue synthétique de la vasopressine, le DDAVP (deamino-N-arginine vasopressine, également connu sous le nom de desmopressine). Comme cela est décrit pour la maladie de von Willebrand, la desmopressine peut de manière transitoire élever le taux de facteur VIII. La réponse du patient à la desmopressine doit être testée avant son utilisation réelle en situation thérapeutique. Son utilisation peut limiter ou éviter le traitement substitutif par facteur après traumatisme minime ou avant chirurgie dentaire. La desmopressine ne doit être utilisée que dans l'hémophilie A modérée (taux basal du facteur VIII 5%) et chez des patients chez qui son efficacité a été démontrée.

Un agent antifibrinolytique (l'acide aminocaproïque 2,5 à 4 g po qid pendant 1 semaine ou l'acide tranexamique 1,0 à 1,5 g po tid ou qid pendant 1 semaine) peut également être utilisé en tant que traitement adjuvant en cas d'hémophilie A ou B pour éviter une hémorragie tardive après une extraction dentaire ou tout autre traumatisme muqueux oropharyngé (p. ex., lacération de la langue).

Références pour le traitement

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al. Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 4. Turner NA and Moake JL. Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.

Points clés

  • Les hémophilies sont des troubles récessifs de la coagulation liés à l'X.

  • L'hémophilie A (environ 80% des patients) est due à une carence en facteur VIII, l'hémophilie B implique un déficit en facteur IX.

  • Les patients saignent dans les tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragie rétropéritonéale) pour un traumatisme minime; une hémorragie intracrânienne mortelle peut survenir.

  • Le TCA est allongé mais la numération plaquettaire et le TQ sont normaux; les dosages des facteurs VIII et IX déterminent le type et la gravité de l'hémophilie.

  • Les patients présentant un saignement ou chez lesquels un saignement est attendu (p. ex., avant une chirurgie ou une extraction dentaire) reçoivent du facteur de remplacement, de préférence en utilisant un produit recombinant; la dose dépend des circonstances.

  • Environ 15 à 35% des patients qui présentent une hémophilie A et nécessitent des perfusions répétées de facteur VIII développent des anticorps anti-facteur VIII.

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