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Maladie de Gaucher

(Maladie de Gaucher)

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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La maladie de Gaucher est une sphingolipidose, un trouble héréditaire du métabolisme, résultant d'un déficit en glucocérébrosidase, entraînant le dépôt de glucocérébroside et de ses composants. La symptomatologie varie selon le type mais il s'agit le plus souvent d'une hépatosplénomégalie ou d'une atteinte du SNC. Le diagnostic repose sur l'analyse enzymatique des GB.

Pour plus d'informations, voir le Tableau Sphingolipidoses.

Normalement, la glucocérébrosidase hydrolyse les glucocérébrosides en glucose et en céramide. Les modifications génétiques de l'enzyme entraînent une accumulation de glucocérébroside dans les macrophages des tissus à travers la phagocytose, formant des cellules de Gaucher. L'accumulation des cellules de Gaucher dans les espaces périvasculaires du cerveau entraîne une gliose dans la forme neurologique. Il en existe 3 types qui sont variables en termes d'épidémiologie, d'activité enzymatique et de manifestations.

Le type I (non neuropathique) est très fréquent (90% de tous les patients). L'activité enzymatique résiduelle est la plus élevée. Les juifs Ashkénazes ont le risque le plus élevé; 1/12 est porteur. La maladie peut se manifester à partir de l'âge de 2 ans et jusqu'à l'âge adulte. La symptomatologie comprend une hépatosplénomégalie, une atteinte osseuse (p. ex., ostéopénie, crises douloureuses, lésions ostéolytiques avec fractures), un retard de croissance, un retard de la puberté, des ecchymoses et une pinguécula. Les épistaxis et les ecchymoses résultant d'une thrombopénie sont fréquentes. Les rx montrent le torchage des extrémités des os longs (difformité d'Erlenmeyer) et amincissement cortical.

Le type II (neuronopathique aigu) est rare et l'activité enzymatique résiduelle dans ce type est la plus faible. Le début survient pendant la petite enfance. La symptomatologie est celle d'une détérioration neurologique progressive (p. ex., rigidité, convulsions) et décès à l'âge de 2 ans.

Le type III (neuronopathique subaigu) est situé entre les types I et II en termes d'incidence, d'activité enzymatique et de gravité clinique. Le début se produit à tout moment au cours de l'enfance. Les manifestations cliniques varient selon le sous-type et comprennent une démence et une ataxie progressives (IIIa), des atteintes osseuses et viscérales (IIIb), et des paralysies supranucléaires avec opacités de la cornée (IIIc). Le patient qui survit jusqu'à l'adolescence peut vivre de nombreuses années.

Diagnostic

  • Analyse enzymatique

Le diagnostic de la maladie de Gaucher repose sur l'analyse enzymatique des globules blancs. Les porteurs sont détectés et les types sont distingués par biologie moléculaire. Bien que la biopsie cérébrale soit généralement inutile Bien que la biopsie soit inutile, les cellules de Gaucher, dans le foie, la rate, les ganglions, la moelle osseuse ou lke cerveau qui ont une apparence de papier froissé, sont pathognomoniques. L'analyse de l'ADN est de plus en plus fréquemment réalisée. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Traitement

  • Types I et III: remplacement d'enzyme par glucocérébrosidase

  • Parfois, miglustat, eliglustat, splénectomie, ou greffe de cellules-souches ou de moelle.

Le traitement substitutif par glucocérébrosidase IV recombinante est efficace dans le type I et le type III; il n’existe aucun traitement du type II. L'enzyme est modifiée pour une distribution efficace aux lysosomes. Les patients recevant un remplacement enzymatique doivent bénéficier d'un suivi de l'Hb, des plaquettes, de la rate et du volume du foie par TDM ou IRM, et d'une recherche de maladie osseuse par l'étude du squelette, absorptiométrie bi-photonique par rayons X ou IRM.

Le miglustat (100 mg po tid), un inhibiteur de glucosylcéramide synthétase, réduit la concentration en glucocérébroside (substrat pour la glucocérébrosidase) et est un traitement alternatif chez le patient intolérant au traitement substitutif.

L'éliglustat (84 mg po 1 fois/jour ou bid), un autre inhibiteur de synthase de glucosylcéramide, réduit également la concentration de glucocérébroside.

La splénectomie peut être utile en cas d'anémie, de leucopénie ou de thrombopénie ou lorsque la taille de la rate est gênante. Le patient anémié peut également avoir besoin d'une transfusion sanguine.

La greffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches fournit un remède définitif, mais elle est considérée comme un dernier recours en raison de l'importance de la morbidité et de la mortalité.

Points clés

  • La maladie de Gaucher est une sphingolipidose résultant d'un déficit en glucocérébrosidase, entraînant le dépôt de glucocérébroside.

  • Il en existe 3 types qui sont variables en termes d'épidémiologie, d'activité enzymatique et de manifestations.

  • La symptomatologie varie selon le type mais il s'agit le plus souvent d'une hépatosplénomégalie ou d'une atteinte du SNC.

  • Le diagnosis de la maladie de Gaucher est fait par analyse des enzymes des globules blancs; les porteurs sont détectés et les types sont distingués par biologie moléculaire.

  • Le traitement des types I et III comprend le remplacement enzymatique par la glucocérébrosidase et parfois le miglustat, l'éliglustat, la splénectomie ou la greffe de cellules souches ou de moelle osseuse; il n'existe pas de traitement du type II.