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Troubles du catabolisme des purines

Par Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

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Les purines sont des composants clés des systèmes énergétiques cellulaires (p. ex., ATP, NAD), de la signalisation (p. ex., GTP, AMPc, GMPc), et, avec les pyrimidines, de la production de l'ARN et de l'ADN. Les purines et les pyrimidines peuvent être synthétisées de novo ou recyclées à partir du catabolisme normal. Le produit final du catabolisme complet des purines est l’acide urique.

En plus des troubles du catabolisme des purines, les troubles du métabolisme des purines (voir aussi Tableau) comprennent

Troubles du métabolisme des purines

Maladie (numéro OMIM)

Protéines ou enzymes défectueuses

Gène ou gènes défectueux (localisation chromosomique)

Commentaires

L'arthropathie par dépôt de pyrophosphate de Ca (chondrocalcinose-2; 118600)

Augmentation de la pyrophosphohydrolase nucléoside triphosphate

ANKH (5p15.2-p14.1)*

Profil biochimique: cristaux de pyrophosphate de Ca dihydraté dans les articulations

Caractéristiques cliniques: épisodes récurrents d'arthrite monoarticulaire ou polyarticulaire

Traitement: aucun traitement évident

  • Forme classique

  • Forme variante

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase

HPRT (Xq26-q27.2)*

Profil biochimique: hyperuricémie, hyperuricosurie

Caractéristiques cliniques: cristaux sableux orange dans les langes, retard de croissance, néphropathie et arthropathie uratiques, retard moteur, hypotonie, comportements d'automutilation, spasticité, hyperréflexie, signes extrapyramidaux avec choréoathétose, dysarthrie, dysphagie, troubles du développement, anémie mégaloblastique

Dans la forme variante, pas de comportement d'automutilation

Traitement: soins de support, mesures de protection, allopurinol, benzodiazépines, certaines approches expérimentales

Une activité augmentée de la phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq22-q24)*

Profil biochimique: hyperuricémie

Caractéristiques cliniques: moelle osseuse mégaloblastique, ataxie, hypotonie, hypertonie, retard psychomoteur, polynévrite, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, néphropathie et arthropathie uratiques, diabète sucré, calcifications intracérébrales

Traitement: allopurinol, médicaments anti-inflammatoires, colchicine, probénécide, sulfinpyrazone

Déficit en phosphoribosylpyrophosphate synthétase (311850)

Phosphoribosylpyrophosphate synthétase

PRPS1 (Xq22-q24)

PRPS2 (Xp22.3-p22.2)

Profil biochimique: orotate urinaire augmenté, hypo-uricémie

Caractéristiques cliniques: trouble du développement, convulsions avec hypsarythmie, moelle osseuse mégaloblastique

Traitement: ACTH

Xanthinurie héréditaire

Profil biochimique: xanthinurie, hypo-uricémie, hypo-uricosurie

Caractéristiques cliniques: calculs de xanthine, néphropathie, myopathie

Traitement: apport hydrique élevé; régime alimentaire pauvre en purine

Type I (278300)

Xanthine déshydrogénase

XDH (2p23-p22)*

Type II (603592)

Xanthine déshydrogénase et aldéhyde oxydase

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase (102600)

Déficit en adénine phosphoribosyl-transférase

APRT (16q24.3)*

Profil biochimique: 2,8-dihydroxyadénine urinaire

Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire, néphropathie, cristaux urinaires ronds jaune-brun

Traitement: apport hydrique élevé, alimentation pauvre en purine, évitement des bases alimentaires, transplantation rénale

Type I

Aucune activité enzymatique

Type II

Activité enzymatique résiduelle

Adénosine désaminase

ADA (20q13.11)*

Profil biochimique: adénosine et 2-désoxyadénosine sériques élevées

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, modifications squelettiques, infections récidivantes, déficit immunitaire combiné sévère, lymphome à lymphocytes B, anémie hémolytique, thrombopénie idiopathique, hépatosplénomégalie, sclérose mésangiale

Traitement: soins de support; remplacement enzymatique, transplantation de cellules-souches ou de moelle, traitement génique expérimental

Augmentation de l'adénosine désaminase (102730)

Adénosine désaminase

ADA

Profil biochimique: hyperuricémie modérée

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique avec anisopoïkilocytose et stomacytose

Traitement: désoxycoformycine

Purine nucléoside phosphorylase

NP (14q13.1)*

Profil biochimique: hypo-uricémie; hypo-uricosurie; inosine et guanine élevées; inosine urinaire, 2-désoxy-inosine et 2-déodyguanosine élevés

Caractéristiques cliniques: retard de croissance, déficits immunitaires cellulaires, infections récidivantes, hépatosplénomégalie, vascularite cérébrale, diplégie spastique, tétraparésie, ataxie, tremblements, hypotonie, hypertonie, troubles du développement , anémie hémolytique auto-immunitaire, thrombopénie idiopathique, lymphome, lymphosarcome

Traitement: soins de support; transplantation de cellules-souches

Déficit en myoadénylate déaminase (adénosine monophosphate déaminase I; 102770)

Myoadénylate désaminase

AMPD1 (1p21-p13)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: faiblesse et hypotonie néonatale; faiblesse ou crampes induites par l'effort; après l'exercice, libération diminuée de purine et faible augmentation de l'ammoniac sérique (en relation avec les lactates)

Traitement: ribose ou xylitol

Adénylate thymidine-kinase déficit (103000)

Adénylate thymidine-kinase

AK1 (9q34.1)*

Profil biochimique: pas de modification spécifique

Caractéristiques cliniques: anémie hémolytique

Traitement: soins de support

Déficit en adénylosuccinate lyase (103050)

  • Type I (forme grave)

  • Type II (forme modérée)

Adénylosuccinate lyase

ADSL (22Q13.1)*

Profil biochimique: succinyladénosine et ribotides du carboxamide de succinylaminoimidazole élevés dans les liquides corporels

Caractéristiques cliniques: autisme, grave retard psychomoteur, convulsions, retard de croissance, atrophie musculaire

Traitement: soins de support, adénine et ribose

*Le gène a été identifié et la base moléculaire a été élucidée.

OMIM = online mendelian inheritance in man (voir l'OMIM database).

Déficit en myoadénylate déaminase (ou déficit en adénosine monophosphate déaminase)

L'enzyme myoadénylate déaminase transforme l'AMP en inosine et en ammoniac. Le déficit peut être asymptomatique ou causer des myalgies ou des crampes induites par l’exercice; l’expression semble être variable, car, malgré la grande fréquence de l’allèle mutant (10 à 14%), la fréquence du phénotype de muscle est très faible chez les patients homozygotes pour l’allèle mutant. Lorsque le patient symptomatique fait un effort physique, il n’accumule pas d’ammoniac ou d’inosine monophosphate comme la personne saine; c'est ainsi que le trouble est diagnostiqué.

Le traitement du déficit en myoadénylate déaminase est une modération de l'effort physique tel qu'approprié.

Déficit en adénosine désaminase

L'adénosine désaminase transforme l'adénosine et la désoxyadénosine en inosine et en déoxy-inosine, qui sont ensuite dégradées et excrétées. Le déficit enzymatique (de 1 > 60 mutations connues) induit une accumulation d'adénosine, qui est transformée en ses formes ribonucléotide et désoxyribonucléotide (dATP) par les kinases cellulaires. L'augmentation de la dATP induit une inhibition de la ribonucléotide réductase et une sous-production des autres déoxyribonucléotides. Par conséquent, la réplication de l'ADN est compromise. Les cellules immunitaires sont particulièrement sensibles à ce défaut; un déficit en adénosine désaminase provoque une forme de déficit immunitaire combiné sévère.

Le diagnostic du déficit en adénosine désaminase repose sur la faiblesse de l'activité enzymatique dans les globules rouges et les globules blancs.

Le traitement du déficit en adénosine désaminase consiste en une greffe de la moelle osseuse ou de cellules-souches et en un traitement enzymatique substitutif. La thérapie génique est en cours d'évaluation.

Déficit en purine nucléoside phosphorylase

Ce déficit rare de transmission autosomique récessive est caractérisé par un déficit immunitaire avec un dysfonctionnement sévère des lymphocytes T et, souvent, des symptômes neurologiques. Les manifestations sont une lymphopénie, une perte de fonction thymique, des infections récidivantes et une hypo-uricémie. Beaucoup de patients ont un retard de développement, une ataxie ou une spasticité.

Le diagnostic de déficit en purine nucléoside phosphorylase est établi par une faible activité enzymatique dans les globules rouges.

Le traitement repose sur la greffe de moelle osseuse ou de cellules-souches.

Déficit en xanthine oxydase

La xanthine oxydase catalyse la production d'acide urique à partir de la xanthine et de l'hypoxanthine. Ce déficit entraîne l'accumulation de la xanthine, qui peut précipiter dans l'urine, provoquant des calculs symptomatiques avec hématurie, coliques néphrétiques et infections urinaires.

Le diagnostic du déficit en xanthine oxydase repose sur la faiblesse des taux d'acide urique plasmatique et un taux élevé d'hypoxanthine et de xanthine dans l'urine et le plasma. La mesure de l'activité enzymatique nécessite une biopsie de la muqueuse intestinale ou du foie et est rarement indiquée.

Le traitement du déficit en xanthine oxydase consiste en une hydratation importante afin de minimiser la probabilité de la formation de calculs et en la prise d'allopurinol chez certains patients.

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