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Fièvre méditerranéenne familiale

Par Stephen E. Goldfinger, MD, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

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La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions cutanées, à une arthrite et, très rarement, à une péricardite. Une amylose rénale peut apparaître et parfois induire une insuffisance rénale. Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent touchées que celles appartenant à d'autres groupes ethniques. Le diagnostic est en grande partie clinique, bien que des tests génétiques soient disponibles. Le traitement prophylactique par colchicine prévient les crises aiguës ainsi que l'amylose chez quasiment tous les patients. Le pronostic est excellent sous traitement.

La fièvre méditerranéenne familiale se manifeste chez les patients qui ont des origines génétiques dans le bassin méditerranéen préférentiellement les juifs séfarades, les Arabes d'Afrique du Nord, les Arméniens, turcs, grecs et italiens. Cependant, des cas sont observés dans d'autres groupes (p. ex., Juifs ashkénazes, cubains, japonais), ce qui ne doit pas faire exclure le diagnostic en se fondant sur les seules origines. Jusqu’à 50% des patients ont des antécédents familiaux de la maladie, qui concernent habituellement la fratrie.

Étiologie

La fièvre méditerranéenne familiale est causée par des mutations du gène MEFV situé sur le bras court du chromosome 16; sa transmission est autosomique récessive. Le gène MEFV code normalement pour une protéine appelée pyrine, qui est exprimée dans les neutrophiles circulants. Son action semble être de réduire la réponse inflammatoire, peut-être en inhibant l'activation des neutrophiles et le chimiotactisme. La mutation génique provoque la formation de molécules de pyrine défectueuses; on suppose que la pyrine altérée ne peut supprimer les déclencheurs mineurs inconnus de l'inflammation qui sont normalement contrôlés par la pyrine intacte. La conséquence clinique en est la survenue de poussées inflammatoires spontanées, à prédominance de neutrophiles, dans la cavité péritonéale ainsi que dans d'autres sites.

Symptomatologie

Le début se situe habituellement entre 5 et 15 ans mais il peut se produire beaucoup plus tard ou plus tôt, au cours de la petite enfance. Les poussées ne se présentent pas toujours de la même façon. Habituellement, elles durent 24 à 72 h, mais certaines peuvent durer plus longtemps. La fréquence varie de 2 accès/semaine à 1 accès/an (le plus souvent, 1 fois q 2 à 6 semaines). La gravité et la fréquence tendent à s'atténuer pendant la grossesse et en cas d'amylose. Des rémissions spontanées peuvent durer plusieurs années.

La fièvre allant jusqu'à 40° C, habituellement accompagnée d'une péritonite, est le symptôme principal. La douleur abdominale (débutant habituellement dans un quadrant pour s’étendre à tout l’abdomen) est observée dans près de 95% des cas et peut varier d’intensité à chaque crise. Une diminution des bruits intestinaux, un météorisme, une défense abdominale et une douleur à la décompression apparaissent souvent à l'apogée d'une poussée et ne peuvent être distingués d'un syndrome perforatif à l'examen clinique. Ainsi, nombre de patients ont subi une laparotomie d'urgence avant l'établissement d'un diagnostic correct. En cas d'atteinte diaphragmatique, une limitation des mouvements thoraciques et une douleur au niveau d'une ou des deux épaules peuvent survenir.

D’autres manifestations sont une pleurésie aiguë (dans 30% des cas); des arthrites (dans 25% des cas), habituellement du genou, de la cheville et de la hanche; une éruption cutanée semblable à un érysipèle de la jambe; un gonflement du scrotum et une douleur provoqués par les inflammations de la tunique vaginale du testicule. La péricardite est très rare. Cependant, les manifestations pleurales, synoviales et dermatologiques de la fièvre méditerranéenne familiale ont une fréquence variable selon les populations et sont moins fréquentes aux USA qu'ailleurs.

La complication à long terme la plus importante de la FMF est la survenue d'une insuffisance rénale chronique provoquée par le dépôt de protéine amyloïde dans le parenchyme rénal. Le dépôt d'amyloïde peut également intéresser le tube digestif, le foie, la rate, le cœur, les testicules et la thyroïde.

La fièvre méditerranéenne familiale est cause d'infertilité ou de fausses couches spontanées chez environ 1/3 des femmes parce que des adhérences pelviennes péritonéales se forment, perturbant la conception. Chez les femmes qui présentent une fièvre méditerranéenne familiale, environ 20 à 30% des grossesses aboutissent à la perte du fœtus.

Malgré la sévérité des symptômes des accès aigus, la plupart des patients guérissent rapidement et restent asymptomatiques jusqu'à la crise suivante.

Diagnostic

  • Bilan clinique

  • Tests génétiques

Le diagnostic est principalement clinique, mais les tests génétiques, à présent disponibles, sont particulièrement utiles dans le bilan des cas atypiques. Cependant, les tests génétiques actuels ne sont pas infaillibles; certains patients qui ont des phénotypes de fièvre méditerranéenne familiale certains ont un seul gène muté ou parfois pas de mutation pyrine évidente.

Les résultats non spécifiques comprennent une hyperleucocytose à prédominance neutrophile, une VS, une protéine C réactive et un fibrinogène élevés. Une protéinurie > 0,5 g/24 h est en faveur d'une amylose rénale. Le diagnostic différentiel concerne une porphyrie aiguë intermittente, un œdème de Quincke héréditaire avec crises abdominales, une pancréatite récidivante et les autres fièvres héréditaires récurrentes.

Traitement

  • Colchicine

La colchicine prophylactique à la dose de 0,6 mg po bid (une administration qid est nécessaire chez certains patients; pour d’autres une seule prise quotidienne suffit) permet d’obtenir une rémission complète ou une nette amélioration chez environ 85% des patients. Chez les patients dont les crises sont rares et qui ont un début insidieux, la colchicine peut être laissée en attente jusqu'à l'apparition des premiers symptômes et être alors administrée à la dose de 0,6 mg po q 1 h pendant 4 h, puis q 2 h pendant 4 h, puis q 12 h pendant 48 h. Le début du traitement par la colchicine à l'apogée de l'accès a très peu de chances d'être efficace. Les enfants demandent souvent une posologie d'adulte pour obtenir une prévention efficace. L'utilisation prophylactique généralisée de la colchicine a induit une réduction importante de l'incidence de l'amylose et de l'insuffisance rénale qui l'accompagne.

La colchicine n’augmente pas le risque d’infertilité et de fausse couche chez la femme atteinte; pendant la grossesse, elle n'augmente pas le risque tératogène. L'absence de réponse à la colchicine est fréquemment due à une mauvaise observance thérapeutique, mais une corrélation a été également observée entre une réponse médiocre au traitement et une concentration diminuée de la colchicine dans les monocytes circulants. Les traitement alternatifs pour les sujets ne répondant pas à la colchicine sont l'infliximab 5 mg/kg IV q 8 semaines, l'anakinra 100 mg sc 1 fois/j et le rilonacept 2,2 mg/kg sc par semaine.

Les opiacés sont parfois nécessaires pour le traitement de la douleur, mais ils doivent être administrés prudemment pour éviter la survenue d'une dépendance.

Points clés

  • La fièvre méditerranéenne familiale est causée par une mutation autosomique récessive dans une protéine qui aide à module la réponse inflammatoire des neutrophiles.

  • Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent (mais non exclusivement) touchées.

  • Les patients présentent de brefs épisodes de fièvre, de douleurs abdominales, et parfois d'autres symptômes tels qu'une pleurésie, une arthrite, et des éruptions cutanées.

  • L'amylose rénale, cause parfois d'une insuffisance rénale, est la complication la plus fréquente, mais la colchicine prophylactique protège de l'amylose.

  • Diagnostiquer cliniquement, mais envisager un test génétique pour les cas atypiques.

  • La colchicine quotidienne permet une protection significative contre les accès chez la plupart des patients, mais certains nécessitent un immunomodulateur tel que l'infliximab, l'anakinra ou le rilonacept.