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Revue générale du métabolisme des lipides

Par Anne Carol Goldberg, MD, Washington University School of Medicine

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Les lipides sont des graisses qui sont absorbées avec les aliments ou synthétisées par le foie. Les triglycérides (TG) et le cholestérol sont les lipides qui ont le plus d'importance en pathologie, mais tous les lipides sont physiologiquement importants. Les triglycérides servent principalement à stocker l’énergie dans les myocytes et les adipocytes; le cholestérol est un constituant ubiquitaire des membranes cellulaires, des stéroïdes, des acides biliaires et des molécules de signalisation. Tous les lipides étant hydrophobes et quasiment insolubles dans le plasma, leur transport se fait dans des structures sphériques hydrophiles appelées lipoprotéines, dont les protéines de surface (apoprotéines ou apolipoprotéines) sont des cofacteurs et des ligands pour les enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides (v. Principales apoprotéines et enzymes du métabolisme des lipides). La classification des lipoprotéines se fonde sur leur taille et leur densité (définie comme le rapport lipides sur protéines). Elle est importante puisqu'un taux élevé de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de faibles taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des facteurs de risque majeurs de maladie cardiaque athéroscléreuse ( Athérosclérose).

Principales apoprotéines et enzymes du métabolisme des lipides

Composant

Localisation

Fonction

Apoprotéines

Apo AI

HDL

Composante majeure de la particule HDL

Apo A-II

HDL

Composante de la particule HDL

Apo B-100

VLDL, IDL, LDL, Lp(a)

Ligand du récepteur LDL

Apo B-48

Chylomicrons

Composant majeur du chylomicron

Apo C-II

Chylomicrons, VLDL, HDL

Cofacteur de la LPL

Apo C-III

Chylomicrons, VLDL, HDL

Inhibe la LPL

Apo E

Chylomicrons, remnants, VLDL, HDL

Ligand du récepteur LDL

Apo(a)

Lp(a)

Composante de la Lp(a) et liens à des particules LDL

Enzymes

ABCA 1

Dans les cellules

Contribue au transport intracellulaire du cholestérol vers la membrane

CETP

HDL

Assure le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL

LPL

Endothélium

Hydrolyse les triglycérides des VLDL et des chylomicrons pour libérer des acides gras libres

LCAT

HDL

Estérifie le cholestérol libre pour son transport au sein des HDL

ABCA1 = ATP-binding cassette transporter A1; apo = apoprotéine; CETP = cholesteryl ester transfer protein (protéine de transfert des esters de cholestérol); HDL = lipoprotéine de haute densité; LDL = lipoprotéine de densité intermédiaire; LCAT = lécithine cholestérol acyltransférase; LDL = lipoprotéines de basse densité; LPL = lipoprotéine lipase; Lp(a) = lipoprotéine (a); VLDL = lipoprotéine de très basse densité.

Physiologie

Les anomalies de la synthèse, du métabolisme et de la clairance des lipoprotéines, peuvent induire une accumulation de lipides athérogènes dans le plasma et l'endothélium.

Métabolisme des lipides exogènes (alimentaires)

Plus de 95% des lipides alimentaires sont des TG; le reste est constitué de phospholipides et d’acides gras libres (AGL), de cholestérol (présent dans les aliments sous forme estérifiée) et de vitamines liposolubles. Les TG alimentaires sont digérés dans l'estomac et le duodénum en monoglycérides (MG) et en acides gras libres par la lipase gastrique et la lipase pancréatique au décours d'une émulsification due au péristaltisme vigoureux de l'estomac. Les esters du cholestérol alimentaire sont hydrolysés en cholestérol libre par les mêmes mécanismes. Les monoglycérides, les acides gras libres et le cholestérol libre sont solubilisés dans l'intestin sous formes de micelles par les acides biliaires et seront ainsi conduits jusqu'aux villosités intestinales pour être absorbées. Une fois absorbés par l'entérocyte, ils sont réassemblés dans des TG et empaquetés avec le cholestérol dans des chylomicrons, qui sont les plus volumineuses lipoprotéines.

Les chylomicrons transportent les TG et le cholestérol alimentaires des entérocytes vers la circulation sanguine après un passage via le système lymphatique. Dans les capillaires des tissus adipeux et musculaire, l’apoprotéine C-II (apo C-II) située sur les chylomicrons active la lipoprotéine lipase située sur l’endothélium (LPL) pour convertir 90% des TG des chylomicrons en acides gras et en glycérol prélevés par les adipocytes et les cellules musculaires pour production ou stockage de l’énergie. Les remnants de chylomicrons riches en cholestérol retournent vers le foie où ils sont captés par un processus médié par l'apoprotéine E (apo E).

Métabolisme des lipides endogènes

Les lipoprotéines synthétisées par le foie transportent les TG endogènes et le cholestérol. Les lipoprotéines circulent dans le sang en permanence jusqu'à ce que les TG qu'ils contiennent soient prélevés par les tissus périphériques ou que les lipoprotéines elles-mêmes soient épurées par le foie. Les facteurs stimulant la synthèse hépatique des lipoprotéines entraînent généralement une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie.

Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) contenant l'apoprotéine B-100 (apo B), synthétisées dans le foie transportent les TG et le cholestérol vers les tissus périphériques. Les VLDL permettent au foie d’exporter l’excès de TG provenant des acides gras libres et des remnants de chylomicrons; la synthèse des VLDL s’accroît avec l’augmentation intrahépatiqus des acides gras libres, comme lors de régimes riches en graisses et quand un excès de tissu adipeux libère des acides gras libres directement dans la circulation (p. ex., dans l'obésité, le diabète déséquilibré). L'apo C-II située à la surface des VLDL active la LPL en surface de l'endothélium pour hydrolyser les TG en acides gras libres et en glycérol utilisables par les cellules.

Les lipoprotéines de densité intermédiaire (intermediate-density lipoproteins, IDL) résultent de la conversion des VLDL et des chylomicrons. Les IDL sont des VLDL riches en cholestérol et des remnants de chylomicrons qui sont soit éliminés par le foie, soit transformés sous l'effet de la lipase hépatique, en LDL qui contiennent de l'apo B.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL), issues du métabolisme des VLDL et des IDL, sont les lipoprotéines les plus riches en cholestérol. Environ 40 à 60% de toutes les LDL sont éliminées par le foie dans un processus médié par l’apo B et les récepteurs hépatiques des LDL. Le reste se fixe soit sur des récepteurs hépatiques aux LDL, soit sur des récepteurs extrahépatiques non LDL (scavenger ou éboueurs). Les récepteurs hépatiques des LDL sont régulés négativement par l’apport de cholestérol au foie par les chylomicrons et par l’apport en graisses saturées alimentaires; ils peuvent être régulés positivement par la graisse et le cholestérol alimentaire a diminué. Les récepteurs extra-hépatiques " éboueurs ", principalement situés sur les macrophages, fixent les LDL oxydées qui s’accumulent en excès lorsqu'elles ne sont pas prises en charge par les récepteurs hépatiques. Les monocytes riches en LDL oxydées migrent dans l’espace sous-endothélial et deviennent des macrophages; ces macrophages incorporeront davantage de LDL oxydées et formeront des cellules spumeuses au sein de plaques athéromateuses ( Athérosclérose : Physiopathologie). La taille des particules LDL est variable, de grande et flottante à petite et dense. Les LDL, petites et denses, sont particulièrement riches en cholestérol estérifié et sont associées à d'autres troubles métaboliques comme l'hypertriglycéridémie et la résistance à l'insuline. Elles sont très athérogènes. L'augmentation de l'athérogénicité des LDL petites et denses tient à leur moindre affinité pour le récepteur LDL responsable d'une rémanence circulatoire avec un temps d'exposition à l'endothélium prolongé et une oxydation accrue.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont initialement des lipoprotéines exemptes de cholestérol qui sont synthétisées dans les entérocytes et dans le foie. Le métabolisme des HDL est complexe, mais un des rôles des HDL est de capter le cholestérol des tissus périphériques et d'autres lipoprotéines et de le transporter là où il est le plus nécessaire, vers d'autres cellules, d'autres lipoprotéines (en utilisant la protéine de transfert des esters de cholestérol [CETP, cholesteryl ester transfer protein]) et le foie (pour la clairance). Leur principal effet est antiathérogène. L'efflux de cholestérol libre des cellules est médié par l'ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA 1) interagit avec l'apoprotéine AI (apo A-I) pour produire des HDL naissantes. Le cholestérol libre des HDL natives est ensuite estérifié par la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), produisant des HDL matures. Les taux sanguins de HDL peuvent ne pas complètement représenter la voie de retour du cholestérol.

La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est une LDL qui contient l'apolipoprotéine (a), caractérisée par 5 régions riches en cystéïne appelées kringles. Une de ces régions étant homologue au plasminogène, il est admis qu'elle inhibe de façon compétitive la fibrinolyse et prédispose ainsi à la thrombose. La Lp(a) peut également favoriser l’athérosclérose directement. Les voies métaboliques de la production et de la clairance de Lp(a) ne sont pas bien caractérisées, mais les taux sont augmentés dans la néphropathie diabétique.

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