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Gigantisme et acromégalie

Par Ian M. Chapman, MBBS, PhD, Professor of Medicine, Discipline of Medicine, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

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Le gigantisme et l'acromégalie sont des syndromes de sécrétion excessive d'hormone de croissance (hypersomatotropisme), presque toujours dus à un adénome hypophysaire. Lorsque l'excès de GH survient avant la soudure des épiphyses, il en résulte un gigantisme. Plus tard, il occasionne une acromégalie qui s'accompagne du syndrome dysmorphique typique en particulier niveau de la face. Le diagnostic est clinique et confirmé par l'imagerie (rx du crâne et de la main) et le dosage de l'hormone de croissance. Le traitement repose sur l'ablation de l'adénome.

De nombreux adénomes hypophysaires sécrétant de l'hormone de croissance (GH) contiennent une forme mutante de la protéine Gs, qui est un régulateur de stimulation de l'adénylate cyclase. Les cellules dont la protéine Gs est mutée sécrètent de la GH même en l'absence de growth hormone–releasing hormone (GHRH). Plus rarement, l'excès de GH peut être secondaire à une sécrétion ectopique de GHRH, en particulier par une tumeur du pancréas et du poumon.

Symptomatologie

Gigantisme

Cette affection rare survient en cas hypersécrétion de GH dans l'enfance, avant la soudure des cartilages de conjugaison. Dans ce cas, la vitesse de croissance et la taille finale augmentent mais il y a peu de déformations osseuses. Cependant, on observe un épaississement des tissus mous et une augmentation de volume des nerfs périphériques. Un retard pubertaire ou un hypogonadisme hypogonadotrope associés peuvent occasionner une morphologie eunuchoïde.

Acromégalie

Dans l'acromégalie, l'hypersécrétion de GH débute généralement entre 20 et 50 ans. Lorsque l'hypersécrétion de GH commence après la soudure cartilages de conjugaison, les manifestations cliniques les plus précoces sont un épaississement des traits du visage et une hypertrophie des parties molles des mains et des pieds. La morphologie change et il peut être nécessaire d'agrandir le diamètre des bagues, de changer de gants et de pointure de chaussure. L'évolution de la maladie peut être facilement suivie sur des photographies successives.

Chez l'adulte atteint d'acromégalie, la pilosité augmente et devient plus drue, la peau s'épaissit et se pigmente. La taille et le fonctionnement des glandes sébacées et sudoripares augmentent. Les patients se plaignent souvent d'une transpiration excessive et d'une odeur corporelle déplaisante. Le développement du maxillaire inférieur entraîne une protrusion de la mâchoire (prognathisme) et des troubles de l'articulé dentaire. La prolifération cartilagineuse du larynx modifie la voix qui devient alors grave et rauque. La langue est souvent augmentée de volume et creusée de sillons. Dans l'acromégalie ancienne, la croissance des côtes donne un aspect de thorax en tonneau. En réponse à l'excès de GH, les cartilages articulaires prolifèrent ce qui peut aboutir à leur nécrose et leur érosion. Les troubles articulaires sont fréquents et une arthropathie dégénérative invalidante peut apparaître.

Les neuropathies périphériques surviennent fréquemment secondairement à la compression des nerfs par une fibrose endoneuronale et les tissus adjacents. Les céphalées sont fréquentes du fait de la tumeur hypophysaire. Une hémianopsie bitemporale peut apparaître en cas d'extension suprasellaire comprimant le chiasma optique. Le cœur, le foie, les reins, la rate, la thyroïde, les parathyroïdes et le pancréas sont hypertrophiés. L'atteinte cardiaque (p. ex., coronaropathie, cardiomégalie, parfois cardiomyopathie) est observée chez 1/3 des patients environ, à l'origine d'un risque doublé de décès par cardiopathie. Jusqu'à 1/3 des patients peuvent présenter une HTA. Le risque de cancer, en particulier du tractus gastro-intestinal, augmente de 2 fois à 3 fois. La GH augmente la réabsorption tubulaire de phosphate et entraîne une discrète hyperphosphatémie. Dans environ 1/2 des cas d’acromégalie et de gigantisme, la tolérance au glucose est altérée, mais un réel diabète n’apparaît que dans environ 10% des cas.

Certaines femmes acromégales ont une galactorrhée mais habituellement associée à une hyperprolactinémie. Cependant, la galactorrhée peut aussi être due à l'action directe de la GH sur les cellules mammaires. Une diminution de la sécrétion des gonadotrophines est souvent constatée en cas de tumeurs secrétant de la GH. Environ 1/3 des hommes acromégales souffrent de troubles de l'érection et presque toutes les femmes présentent une spanioménorrhée ou une aménorrhée.

Diagnostic

  • TDM ou IRM

  • Taux d'insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

  • Habituellement, taux de GH

Le diagnostic repose sur des signes cliniques caractéristiques. La TDM, l'IRM ou les rx du crâne mettent en évidence un épaississement de la corticale, un élargissement des sinus frontaux, un agrandissement et une érosion de la selle turcique. La rx des mains montre un aspect touffu des phalanges et un épaississement des tissus mous.

L'IGF-1 sérique doit être dosée en cas de suspicion clinique d'acromégalie; le taux d'IGF-1 est élevé (3 fois à 10 fois). Dans la mesure où la sécrétion d'IGF-1 ne fluctue pas comme celle de GH, l'IGF1 constitue le moyen le plus fiable pour dépister une hypersécrétion de GH. Les taux d'IGF-1 permettent aussi d'évaluer la réponse au traitement.

La GH est mesurée par méthode radio-immunologique et est souvent élevée. Le sang doit être prélevé avant le petit-déjeuner (état basal); chez les sujets normaux, les concentrations basales de GH sont < 5 ng/mL. Il existe des pics de sécrétion de GH chez l'individu normal qui doivent être distingués d'une hypersécrétion pathologique. Le degré de suppression de la GH après une charge en glucose reste l’examen de référence et doit donc être effectué en cas de valeur élevée de la GH plasmatique; cependant, les résultats dépendent du type de test et le seuil de suppression normal est controversé. La sécrétion chez les personnes normales est supprimée par < 2 ng/mL (un seuil < 1 ng/mL est souvent utilisé) dans les 90 min de l'administration de glucose 75 g po. La plupart des patients acromégales ont des taux nettement plus élevés. Les taux de base de la GH plasmatique permettent également de surveiller la réponse au traitement.

Une TDM ou une IRM de la tête doivent être effectuées pour rechercher une tumeur. Si aucune tumeur n'est visible, une sécrétion pituitaire excessive de GH peut être due à une tumeur non située dans le SNC qui produit des quantités excessives de GHRH ectopique. Le diagnostic peut être confirmé par le dosage de la GHRH plasmatique qui est alors élevée. La production ectopique de GHRH est principalement de siège pulmonaire ou pancréatique.

Le dépistage des complications, dont le diabète, les maladies cardiaques et le cancer gastro-intestinal, doit être effectué au moment du diagnostic. Une mesure de la glycémie à jeun, de l'Hb glycosylée (HbA1c), ou un test de tolérance au glucose po (HGPO) peuvent être effectués pour rechercher un diabète. Un ECG et, de préférence, une échocardiographie sont effectués pour détecter une maladie cardiaque. Une coloscopie est effectuée pour détecter un cancer du côlon. Le suivi dépend des résultats de l'examen initial et de la réponse du patient au traitement.

Traitement

  • Chirurgie ou radiothérapie

  • Parfois suppression pharmacologique de la sécrétion ou de l'activité de la GH

Thérapie ablative

Le traitement repose surtout sur la chirurgie ou la radiothérapie. La résection transsphénoïdale est préférée, mais les modalités chirurgicales varient selon les établissements de soins. En cas d'irradiation, il s'agit de radiothérapie stéréotaxique à haute dose, délivrant environ 5000 cGy sur l'hypophyse, les effets hormonaux (baisse de la GH) peuvent prendre plusieurs années pour redevenir normaux. Le traitement par protons accélérés (rayonnement de particules lourdes) permet de délivrer des doses de rayonnement plus importantes (équivalent à 10 000 cGy) à l’hypophyse; un tel traitement présente un risque plus élevé de lésions des nerfs crâniens et de l’hypothalamus et n'est disponible que dans quelques centres. Il est fréquent qu'apparaisse, plusieurs années après la radiothérapie, un hypopituitarisme. Les doses d'irradiation étant cumulatives, la protonthérapie ne doit pas être utilisée après irradiation γ conventionnelle afin d'en limiter les effets secondaires. Une approche combinée chirurgie-radiothérapie est indiquée en cas de lésion évolutive extra-sellaire due à une tumeur de l'hypophyse et si la totalité de la tumeur ne peut être réséquée, ce qui est souvent le cas.

L'exérèse chirurgicale de la tumeur peut guérir le patient si les taux de GH après une charge en glucose et si l'IGF-1 sont normalisés. Par contre, si l'une ou les deux valeurs sont anormales, il est généralement nécessaire d'envisager un traitement complémentaire. Si l'élévation de la GH est mal contrôlée, elle peut induire une HTA, une insuffisance cardiaque et un doublement de la mortalité. En revanche, si le taux de GH est < 5 ng/mL, la mortalité n'augmente pas.

Traitement médicamenteux

Un traitement médicamenteux est proposé si la chirurgie et la radiothérapie sont contre-indiquées ou si elles n'ont pas permis la normalisation de la GH et de l'IGF1 ou dans l'attente des effets de la radiothérapie. Dans de tels cas, un analogue de la somatostatine, l’octréotide, est administré à la dose de 0,05 à 0,15 mg sc q 8 à 12 h; elle inhibe la sécrétion de GH de manière efficace. Actuellement, ce sont les analogues de la somatostatine à action prolongée, comme l'octréotide à libération modifiée (octréotide LP) administré à raison de 10 à 30 mg IM q 4 à 6 semaines et le lanréotide, administré à raison de 30 mg IM q 10 à 14 jours, qui sont préférentiellement prescrits. Le mésylate de bromocriptine (1,25 à 5 mg po bid) peut diminuer la GH chez un petit pourcentage de patients mais est moins efficace que les analogues de la somatostatine.

Le pegvisomant, un antagoniste du récepteur de la GH, permet de réduire les effets de la GH et de diminuer les taux d'IGF-1 en cas d'acromégalie, sans augmentation apparente de la taille de l'adénome hypophysaire. Ce médicament pourrait trouver sa place dans le traitement des patients partiellement ou complètement résistants aux analogues de la somatostatine.

Points clés

  • Le gigantisme et l'acromégalie sont généralement causées par un adénome hypophysaire qui sécrète des quantités excessives de GH; rarement, ils sont causés par des tumeurs non-hypophysaires qui sécrètent de la GHRH.

  • Le gigantisme survient en cas d'hypersécrétion de GH dans l'enfance, avant la soudure des cartilages de conjugaison.

  • L'acromégalie est due à l'hypersécrétion de GH à l'âge adulte; diverses anomalies osseuses et des tissus mous se développent.

  • Diagnostiquer en mesurant les taux d'IGF-1 et de GH; effectuer une imagerie du SNC pour détecter une tumeur de l'hypophyse.

  • Enlever les tumeurs hypophysaires chirurgicalement ou par la radiothérapie.

  • Si les tumeurs ne peuvent pas être enlevées, administrer de l'octréotide ou du lanréotide pour supprimer la sécrétion de GH.

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