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Maladie de Huntington

(Chorée ou maladie de Huntington; chorée chronique évolutive; chorée héréditaire)

Par Hector A. Gonzalez-Usigli, MD, Professor of Neurology;Movement Disorders Clinic, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente;Neurology at IMSS ; Alberto Espay, MD, Associate Professor and Clinical Research Director of the James J. and Joan A. Gardner Center for Parkinson's Disease and Movement Disorders, University of Cincinnati

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La maladie de Huntington est une maladie autosomique dominante caractérisée par une chorée, des symptômes neuropsychiatriques et une détérioration cognitive progressive, débutant habituellement à l'âge adulte. Le diagnostic repose sur les tests génétiques. On doit proposer aux parents au premier degré un conseil génétique avant que les tests génétiques ne soient effectués. Le traitement est un traitement de support.

La maladie de Huntington touche les deux sexes dans les mêmes proportions.

Physiopathologie

On observe une atrophie du noyau caudé, les neurones inhibiteurs épineux moyens dans le striatum dégénèrent et les taux de neurotransmetteurs l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et de substance P diminuent.

La maladie de Huntington résulte d'une mutation du gène de l'huntingtine (HTT) (sur le chromosome 4), qui provoque une expansion anormale de triplets CAG de l'ADN qui code pour l'acide aminé glutamine. Le produit du gène, une protéine de grande taille appelée huntingtine, comporte une expansion de résidus polyglutamine qui s'accumulent dans les neurones et provoquent la maladie par des mécanismes inconnus. Plus il y a de répétitions de triplets CAG, plus la maladie commence tôt et plus elle est aiguë (phénotype). Le nombre de répétitions peut augmenter avec les générations successives et, au fil du temps, entraîner une augmentation des phénotypes sévères au sein d'une même famille (appelée anticipation).

Symptomatologie

La symptomatologie de la maladie de Huntington se développe insidieusement et commence entre 35 et 40 ans, en fonction de la gravité du phénotype.

La démence ou les troubles psychiatriques (p. ex., dépression, apathie, irritabilité, anhédonie, comportement antisocial, troubles bipolaires généralisés ou schizophréniques) se développent avant les troubles du mouvement ou simultanément.

Des mouvements anormaux apparaissent; ils comprennent une chorée, des secousses myocloniques et des pseudo-tics (une cause du tourettisme). Le tourettisme correspond aux syndromes qui ressemblent à ceux de la maladie de Gilles de La Tourette, qui sont la conséquence d'un trouble neurologique ou de l'utilisation d'un médicament.

Les caractéristiques typiques comprennent une démarche bizarre, de marionnette, un visage grimaçant, une incapacité volontaire à bouger les yeux rapidement sans cligner des paupières ou avancer la tête (apraxie oculomotrice), et une incapacité à maintenir un acte moteur (impersistance motrice), comme une protrusion de la langue ou un grasping.

Le trouble évolue, rendant la marche impossible et la déglutition difficile; il provoque une démence sévère. La plupart des patients doivent finalement être institutionnalisés. La mort survient généralement 13 à 15 ans après le début des symptômes.

Diagnostic

  • Bilan clinique, confirmé par des tests génétiques

  • Neuro-imagerie

Le diagnostic de la maladie de Huntignton repose sur une symptomatologie typique ainsi que les antécédents familiaux et est confirmé par le nombre de répétition CAG (pour l'interprétation des résultats, Test génétique pour rechercher la maladie de Huntington).

La neuroimagerie permet d'identifier l'atrophie caudée et souvent une atrophie corticale frontalement prédominante.

Test génétique pour rechercher la maladie de Huntington

Nombre de répétitions CAG

Interprétation

≤ 26

Normale

27–35

Normal mais instable (risque accru pour les enfants de présenter la maladie de Huntington)

36–39

Anormal avec pénétrance variable; instable (dans certaines études, la plupart des patients présentaient la symptomatologie)

≥ 40

Anormal avec pénétrance complète

Traitement

  • Mesures de support

  • Conseil génétique pour les membres de la famille

Dans la mesure où la maladie de Huntington est progressive, les soins de fin de vie doivent être discutés précocement ( Le patient en fin de vie).

Le traitement de la maladie de Huntington est un traitement de support.

Les antipsychotiquespeuvent supprimer partiellement la chorée et l'agitation. Les antipsychotiques comprennent

  • Chlorpromazine 25 à 300 mg po tid

  • Halopéridol 5 à 45 mg po bid

  • Rispéridone 0,5 à 3 mg po bid

  • Olanzapine 5 à 10 mg po 1 fois/jour

  • Clozapine 12,5 à 100 mg po 1 fois/jour ou bid

Des numérations de globules blancs fréquentes sont nécessaires chez les patients qui prennent de la clozapine, du fait du risque d'agranulocytose. La dose antipsychotique est augmentée jusqu'à ce que les effets indésirables intolérables (p. ex., léthargie, parkinsonisme) se développent ou que les symptômes soient contrôlés.

La tétrabénazine peut aussi être utilisée. La dose initiale est de 12,5 mg po 1 fois/jour et la posologie est augmentée à 12,5 mg bid pendant la 2e semaine, 12,5 mg tid pendant la 3e semaine et 12,5 mg po qid pendant la 4e semaine. Des doses > 12,5 mg po qid (dose totale de 50 mg po/jour) sont données tid; la dose totale est augmentée de 12,5 mg/jour chaque semaine. La dose maximale est de 33,3 mg tid po (dose totale de 100 mg/jour). Les doses sont augmentées de manière séquentielle selon les besoins pour contrôler les symptômes ou jusqu'à ce que des effets indésirables intolérables surviennent. Les effets indésirables peuvent comprendre une sédation excessive, une akathisie, un syndrome parkinsonien et une dépression. La dépression est traitée par les antidépresseurs.

Les thérapeutiques actuellement à l'étude ont pour objectif de réduire la neurotransmission glutamatergique via le récepteur du N-méthyl-d-aspartate et d'augmenter la production d'énergie par les mitochondries. Les traitements destinés à améliorer les fonctions GABAergiques dans le cerveau se sont avérés inefficaces.

Il convient de proposer aux sujets qui ont des parents au 1er degré atteints par la maladie de Huntington, en particulier aux femmes en âge de procréer et aux hommes qui envisagent d'avoir des enfants, un conseil et un dépistage génétique ( Conseil et bilan génétique prénatal). Le conseil génétique doit être proposé avant les tests génétiques car les ramifications de la maladie de Huntington sont très profondes.

Points clés

  • La maladie de Huntington, un trouble autosomique dominant qui affecte l'homme comme la femme, provoque généralement une démence et une chorée à l'âge adulte.

  • Si les symptômes et les antécédents familiaux suggèrent le diagnostic, il convient d'obtenir des conseils génétiques avant d'effectuer des tests génétiques et d'envisager une neuro-imagerie.

  • Traiter les symptômes et discuter des soins de fin de vie dès que possible.

  • Proposer des conseils et des tests génétiques aux apparentés au 1er degré, en particulier les géniteurs potentiels.

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