Nei pazienti con diabete mellito, anni di iperglicemia scarsamente controllata determinano molteplici complicanze, principalmente vascolari, che colpiscono i piccoli vasi (microvascolare), i grandi vasi (macrovascolare) o entrambi.
I meccanismi con cui si sviluppa una malattia vascolare comprendono
Glicosilazione delle proteine del siero e dei tessuti con formazione di prodotti finali di glicazione avanzata
Produzione di superossido
Attivazione della protein-chinasi C, una molecola di segnale che aumenta la permeabilità vascolare e causa disfunzione endoteliale
Le vie di biosintesi accelerate delle esosammine e dei polialcoli portano all'accumulo di sorbitolo nei tessuti
Ipertensione e dislipidemie che comunemente accompagnano il diabete mellito
Microtrombosi arteriose
Effetti proinfiammatori e protrombotici di iperglicemia e iperinsulinemia che compromettono l'autoregolazione vascolare
La microangiopatia sottende 3 gravi e frequenti complicanze del diabete mellito:
La microangiopatia può compromettere anche la cicatrizzazione cutanea, così che anche piccole lesioni della cute possano progredire in ulcere profonde e infettarsi facilmente in particolar modo a livello degli arti inferiori. Il controllo intensivo della glicemia può prevenire o ritardare molte di queste complicanze, ma non può far sì che il processo si inverta una volta instaurato.
La malattia macrovascolare comporta l'aterosclerosi dei grandi vasi, che può portare a
La disfunzione immunitaria è un'altra grave complicanza e si sviluppa per l'effetto diretto dell'iperglicemia sull'immunità cellulare. I pazienti con diabete mellito sono particolarmente sensibili alle infezioni batteriche e fungine.
Retinopatia diabetica
La retinopatia diabetica è una causa frequente di cecità negli adulti negli Stati Uniti. Essa è caratterizzata inizialmente da microaneurismi dei capillari retinici (retinopatia di fondo) e successivamente da neovascolarizzazione (retinopatia proliferativa) e edema maculare. Non ci sono sintomi precoci, ma può infine svilupparsi un offuscamento focale, un distacco del vitreo o della retina e, infine, una parziale o totale perdita della vista; il tasso di progressione è altamente variabile.
Lo screening e la diagnosi si basano su un esame della retina eseguito da un oftalmologo, che deve essere fatto regolarmente (di solito ogni anno) sia nel diabete mellito di tipo 1 che di tipo 2. Una diagnosi e un trattamento precoci sono fondamentali per prevenire la cecità. Il trattamento per tutti i pazienti include il controllo intensivo glicemico e della pressione arteriosa. La fotocoagulazione panretinica laser è utilizzata per la retinopatia diabetica proliferante e talvolta per la retinopatia diabetica non proliferante grave. Gli inibitori del fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF]) come l'aflibercept, il bevacizumab e il ranibizumab sono utilizzati per l'edema maculare e possono essere utilizzati anche per la retinopatia proliferativa, ma questo trattamento richiede frequenti visite regolari.
Nefropatia diabetica
La nefropatia diabetica è una delle principali cause di malattia renale cronica negli Stati Uniti. È caratterizzata da un ispessimento della membrana basale glomerulare, dall'espansione del mesangio e dalla sclerosi glomerulare. Queste modificazioni causano ipertensione glomerulare e progressiva diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. L'ipertensione sistemica può accelerarne la progressione. La malattia è di solito asintomatica fin quando non si sviluppa la sindrome nefrotica o l'insufficienza renale.
La diagnosi si ottiene mediante il riscontro di albumina nelle urine o il declino della velocità di filtrazione glomerulare. Una volta che il diabete viene diagnosticato (e successivamente ogni anno), il livello di albumina urinario deve essere monitorato in modo da diagnosticare precocemente la nefropatia. Il monitoraggio può essere eseguito tramite la misurazione del rapporto albumina:creatinina su un campione estemporaneo di urina o di albuminuria totale su una raccolta di urine delle 24 h. Un rapporto ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol), oppure un'escrezione d'albumina tra 30 e 299 mg/die, indica la presenza di albuminuria moderatamente aumentata (precedentemente chiamata microalbuminuria) e di una nefropatia diabetica precoce. Un'eliminazione di albumina≥ 300 mg/die è considerata un'albuminuria gravemente aumentata (precedentemente chiamata macroalbuminuria), o proteinuria conclamata, e implica una nefropatia diabetica più avanzata. Tipicamente l'esame delle urine è positivo solo se l'escrezione proteica supera i 300-500 mg/die.
Il trattamento è rappresentato dal rigoroso controllo glicemico associato al controllo della pressione arteriosa. Un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II devono essere impiegati n al primo segno di albuminuria (rapporto albumina-creatinina ≥ 30 mg/g [≥ 3,4 mg/mmol]), per arrestare il progredire della malattia renale, poiché questi farmaci abbassano la pressione arteriosa intraglomerulare e, pertanto, hanno un effetto nefroprotettivo. Tuttavia, questi farmaci non hanno dimostrato di essere utili nella prevenzione primaria (ossia, in pazienti che non hanno albuminuria) (1, 2, 3).
Gli inibitori del sodium-glucose cotransporter- 2 (SGLT-2) ritardano anche la progressione della malattia renale e devono essere prescritti ai pazienti con nefropatia diabetica che hanno un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGRF) ≥ 20 mL/min e un rapporto albumina/creatinina urinaria ≥ 200 mg/g.
Il fineronone, un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi, ha anche dimostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia renale diabetica e degli eventi cardiovascolari e può essere utilizzato in aggiunta, o al posto di, un inibitore de l'enzima di conversione dell'angiotensina o di un inibitore dei recettori dell'angiotensina II (4).
Riferimenti per la nefropatia diabetica
1. Bilous R, Chaturvedi N, Sjølie AK, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials. Ann Intern Med 2009;151(1):11-W4. doi:10.7326/0003-4819-151-1-200907070-00120
2. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;349(9068):1787-1792.
3. Mauer M, Zinman B, Gardiner R, et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009;361(1):40-51. doi:10.1056/NEJMoa0808400
4. Veneti S, Tziomalos K. The Role of Finerenone in the Management of Diabetic Nephropathy. Diabetes Ther 2021;12(7):1791-1797. doi:10.1007/s13300-021-01085-z
Neuropatia diabetica
La neuropatia diabetica è il risultato dell'ischemia dei nervi periferici causata dalla microangiopatia, dall'effetto diretto dell'iperglicemia sui neuroni e dalle modificazioni metaboliche intracellulari che compromettono la funzionalità dei nervi. Ne esistono diversi tipi, tra cui
Polineuropatia simmetrica (con le varianti di piccole e grandi fibre)
Neuropatia dei nervi cranici
La polineuropatia simmetrica è la più diffusa e colpisce la parte distale di piedi e mani (distribuzione a calza e a guanto); si manifesta con parestesie, disestesie o con una perdita indolore della sensibilità tattile, vibratoria, propriocettiva o termica. Nella parte più distale degli arti inferiori, tali sintomi possono condurre a una ridotta percezione dei traumi del piede derivanti da scarpe strette o da un'errata distribuzione del peso corporeo; ciò può causare ulcerazioni e infezioni del piede o fratture, sublussazioni e dislocazioni o distruzione della normale architettura del piede (artropatia di Charcot). La neuropatia delle piccole fibre è caratterizzata da dolore, parestesie, perdita della sensibilità termica, con conservata sensibilità vibratoria e propriocettiva. I pazienti sono predisposti allo sviluppo di ulcerazioni del piede e di degenerazione articolare neuropatica e hanno un'elevata incidenza di neuropatia autonomica. La neuropatia con prevalente interessamento delle grandi fibre è caratterizzata da debolezza muscolare, perdita della sensibilità vibratoria e propriocettiva e da perdita dei riflessi tendinei profondi. Possono verificarsi atrofia dei muscoli del piede e piede cadente.
La neuropatia autonomica può causare ipotensione ortostatica, intolleranza all'esercizio, tachicardia a riposo, disfagia, nausea e vomito (dovute alla gastroparesi), stipsi e/o diarrea (inclusa la sindrome dumping), incontinenza fecale, ritenzione e/o incontinenza urinaria, disfunzione erettile e eiaculazione retrograda, e diminuita lubrificazione vaginale.
Le radiculopatie interessano il più delle volte le radici nervose lombari prossimali (da L2 a L4) causando dolore, debolezza e atrofia delle estremità degli arti inferiori (amiotrofia diabetica) o le radici nervose toraciche prossimali (da T4 a T12), causando dolore addominale (poliradiculopatia toracica).
Le neuropatie dei nervi cranici causano diplopia, ptosi e anisocoria quando è colpito il III nervo cranico o paralisi motoria quando colpiscono il IV o il VI nervo cranico.
Le mononeuropatie possono causare debolezza e intorpidimento delle dita (nervo mediano) o caduta del piede (nervo peroneo). I pazienti con diabete sono anche propensi allo sviluppo di disturbi da compressione nervosa, come la sindrome del tunnel carpale. Le mononeuropatie possono verificarsi contemporaneamente in diverse sedi (mononeurite multipla). Tutte interessano maggiormente i pazienti anziani e scompaiono di solito spontaneamente nel corso di mesi; tuttavia, i disturbi di compressione del nervo non lo fanno.
La diagnosi di polineuropatia simmetrica si pone evidenziando deficit sensoriali e una riduzione dei riflessi alla caviglia. La perdita della capacità di percepire il tocco lieve di un monofilamento di nylon identifica i pazienti ad alto rischio di ulcerazione del piede (vedi figura Screening del piede diabetico). In alternativa, un diapason a 128 Hz può essere utilizzato per valutare la sensazione vibratoria sul dorso del primo dito.
L'elettromiografia e gli studi della conduzione nervosa possono essere necessari per valutare tutte le forme di neuropatia e sono talvolta usati per escludere altre cause di sintomatologia neuropatica, come le radicolopatie non diabetiche e la sindrome del tunnel carpale.
La gestione della neuropatia comporta un approccio multidimensionale tra cui il controllo glicemico, regolare cura del piede, e la gestione del dolore. Un controllo glicemico rigoroso può ridurre la neuropatia. Le terapie per alleviare i sintomi comprendono l'uso topico di una crema alla capsaicina, gli antidepressivi triciclici (p. es., amitriptilina), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (p. es., duloxetina), e gli anticonvulsivanti (p. es., pregabalina, gabapentina). I pazienti che presentano una perdita di sensibilità devono controllare quotidianamente i loro piedi per rilevare traumi anche di piccola entità e per prevenirne la progressione a infezioni che mettano a rischio l'arto.
Screening del piede diabetico
Un estesiometro a monofilamento 10 g viene messo a contatto con dei punti specifici di ciascun piede e viene spinto finché non si flette. Questo test fornisce uno stimolo di pressione costante (di solito fino a 10 g di forza), riproducibile, che può essere utilizzato per monitorare il cambiamento di sensibilità tattile nel tempo. Vanno esaminati entrambi i piedi e registrata la presenza (+) o l'assenza (−) di sensibilità in ogni punto. |
Patologia macrovascolare
L'aterosclerosi dei grandi vasi è una conseguenza dell'iperinsulinemia, delle dislipidemie e dell'iperglicemia caratteristiche del diabete mellito. Manifestazioni cliniche sono
La diagnosi si basa sull'anamnesi e sull'esame obiettivo. Il trattamento consiste in un rigoroso controllo dei fattori di rischio per l'aterosclerosi, che comprende la normalizzazione della glicemia, dell'assetto lipidico e della pressione arteriosa, insieme alla cessazione del fumo, all'assunzione giornaliera di aspirina (se indicato) e di statine. Un approccio multifattoriale che comprende la gestione del controllo glicemico, dell'ipertensione, della dislipidemia e può essere efficace nel ridurre il tasso di eventi cardiovascolari. Al contrario della malattia microvascolare, il controllo intensivo della sola glicemia ha mostrato di ridurre il rischio nel diabete mellito di tipo 1 ma non in quello di tipo 2 (1, 2, 3). Alcuni farmaci per il diabete riducono il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori, tra cui la metformina e alcuni inibitori di SGLT2 e agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Riferimenti per la malattia macrovascolare
1. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2011 Jan 13;364(2):190] [published correction appears in N Engl J Med 2012 Dec 20;367(25):2458]. N Engl J Med 2010;363(3):233-244. doi:10.1056/NEJMoa1001288
2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353(25):2643-2653. doi:10.1056/NEJMoa052187
3. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371(15):1392-1406. doi:10.1056/NEJMoa1407963
Cardiomiopatia
Si ritiene che la cardiomiopatia diabetica sia il risultato di molti fattori, tra i quali l'aterosclerosi epicardica, l'ipertensione e l'ipertrofia ventricolare sinistra, la microvasculopatia, la disfunzione endoteliale e autonomica, l'obesità e gli squilibri metabolici. I pazienti sviluppano insufficienza cardiaca a causa di una compromissione della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro e sono maggiormente a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca dopo un infarto del miocardio.
Infezione
I pazienti con diabete mellito poco controllato sono predisposti alle infezioni batteriche e fungine a causa degli effetti avversi dell'iperglicemia sulla funzione dei neutrofili e dei linfociti T. Oltre a un aumento generale del rischio di malattie infettive, gli individui con diabete hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni fungine mucocutanee (p. es., candidosi orale e vaginale) e alle infezioni batteriche del piede (compresa l'osteomielite), che sono caratteristicamente esacerbate dall'insufficienza vascolare degli arti inferiori e dalla neuropatia diabetica. L'iperglicemia è un fattore di rischio ben definito per le infezioni del sito chirurgico.
Le persone con diabete hanno un rischio più elevato di malattia grave o di morte da COVID-19; sia il diabete di tipo 1 che il diabete di tipo 2 sono un fattore di rischio indipendente per la morte correlata a COVID (1). Nelle persone con diabete infettate da SARS-CoV-2, i livelli di glicemia elevati sono stati associati a evoluzioni pessime tra cui a una maggiore mortalità. Diversi studi hanno riportato un aumento del rischio di diabete di tipo 1 di nuova insorgenza associato al COVID-19 (2); tuttavia, altri studi hanno suggerito che questo effetto può essere dovuto a un ritardo della diagnosi a causa dei lockdown legati alla pandemia.
Riferimenti per l'infezione
1. Hartmann-Boyce J, Rees K, Perring JC, et al. Risks of and From SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in People With Diabetes: A Systematic Review of Reviews [published correction appears in Diabetes Care 2022 Jun 2;45(6):1489]. Diabetes Care 2021;44(12):2790-2811. doi:10.2337/dc21-0930
2. D'Souza D, Empringham J, Pechlivanoglou P, Uleryk EM, Cohen E, Shulman R. Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open 2023;6(6):e2321281. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.21281
Malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
L'epatopatia metabolica associata allo steatosi metabolica (MASLD, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica), è sempre più frequente e rappresenta un'importante comorbilità del diabete di tipo 2. Alcuni studi dimostrano che oltre la metà dei pazienti con diabete di tipo 2 ha una malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) (1). La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) può anche verificarsi in pazienti con sindrome metabolica, obesità, e dislipidemia, in assenza di diabete mellito.
La diagnosi di malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) si pone in presenza di steatosi epatica riscontrata all'imaging o all'istologia in assenza di altre cause di accumulo di grasso (come il consumo di alcol o l'assunzione di farmaci che causano l'accumulo di grasso) (2). La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) si verifica quando c'è ≥ 5% di steatosi epatica, ma senza evidenza di danno epatocellulare. Al contrario, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente nota come steatoepatite non alcolica, richiede sia la prsenzsa si una steatosi epatica (≥ 5%) che di un'infiammazione con danno epatocitario. La fibrosi può anche verificarsi nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), e può portare alla cirrosi. La patogenesi della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) non è ben compresa ma è chiaramente correlata all'insulino-resistenza che induce l'accumulo di trigliceridi nel fegato.
Gli individui con diabete di tipo 2 possono essere sottoposti a screening per la fibrosi calcolando l'indice di fibrosi 4 per la fibrosi epatica (indice FIB-4) a partire dall'età, dei livelli di aminotransferasi e della conta piastrinica. Ulteriori test per cercare una fibrosi, con elastografia transitoria o marker ematici di fibrosi possono essere eseguiti se il punteggio FIB-4 mostra un rischio indeterminato o alto di fibrosi.
La dieta, l'esercizio fisico, e la perdita di peso sono i perni della terapia. Nei pazienti con diabete e con evidenza di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), è stato dimostrato che la pioglitazone o un agonista del recettore del GLP-1 come il liraglutide o il semaglutide rallentano la progressione della fibrosi (3, 4, 5, 6, 7). Altri farmaci noti per indurre una perdita di peso nel diabete (p. es., il dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP] e l'inibitore di GLP-1 tirzepatide, gli inibitori di SGLT-2) possono essere utilizzati.
Riferimenti per la malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
1. Lee YH, Cho Y, Lee BW, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Diabetes. Part I: Epidemiology and Diagnosis [published correction appears in Diabetes Metab J 2019 Oct;43(5):731]. Diabetes Metab J 2019;43(1):31-45. doi:10.4093/dmj.2019.0011
2. Cusi K, Isaacs S, Barb D, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings: Co-Sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Endocr Pract 2022;28(5):528-562. doi:10.1016/j.eprac.2022.03.010
3. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387(10019):679-690. doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X
4. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355(22):2297-2307. doi:10.1056/NEJMoa060326
5. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2016;165(5):305-315. doi:10.7326/M15-1774
6. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2021;384(12):1113-1124. doi:10.1056/NEJMoa2028395
7. Patel Chavez C, Cusi K, Kadiyala S. The Emerging Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of NAFLD. J Clin Endocrinol Metab 2022;107(1):29-38. doi:10.1210/clinem/dgab578
Altre complicazioni del diabete mellito
Le complicanze del piede diabetico (alterazioni cutanee, ulcerazione, infezione, gangrena) sono frequenti e sono attribuibili alla malattia vascolare, alla neuropatia e a un certo grado di immunosoppressione. Queste complicanze possono portare a amputazione degli arti inferiori.
Certe patologie muscoloscheletriche sono più comuni nei pazienti con il diabete, compresi gli infarti muscolari, la sindrome del tunnel carpale, la malattia di Dupuytren, la capsulite adesiva e la sclerodattilia.
I pazienti con diabete possono sviluppare anche
Malattia oftalmologica non correlata alla retinopatia diabetica (p. es., cataratta, glaucoma, abrasioni corneali, neuropatia ottica)
Malattie epatobiliari (p. es., cirrosi, calcoli biliari)
Patologie dermatologiche (p. es., infezioni da tigne, ulcere degli arti inferiori, dermopatia diabetica, necrobiosi lipoidica diabeticorum, sclerosi sistemica diabetica, vitiligine, granuloma anulare, acanthosis nigricans [un segno di insulino-resistenza])
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Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022;45(11):2753-2786. doi:10.2337/dci22-0034
Endocrine Society: Clinical Practice Guidelines: provides guidelines on evaluation and management of patients with diabetes as well as links to other information for clinicians
Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al: The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64(12):2609–2652, 2021. doi: 10.1007/s00125-021-05568-3
Powers MA, Bardsley JK, Cypress M, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Adults With Type 2 Diabetes: A Consensus Report of the American Diabetes Association, the Association of Diabetes Care & Education Specialists, the Academy of Nutrition and Dietetics, the American Academy of Family Physicians, the American Academy of PAs, the American Association of Nurse Practitioners, and the American Pharmacists Association. Diabetes Care 2020;43(7):1636-1649. doi:10.2337/dci20-0023
