Las hemofilias son trastornos hemorrágicos hereditarios frecuentes causados por deficiencias del factor de coagulación VIII o IX. El grado de deficiencia del factor determina la probabilidad y la gravedad de la hemorragia. La hemorragia en tejidos profundos o articulaciones suele aparecer pocas horasd después del traumatismo. Se sospecha el diagnóstico en un paciente con aumento del tiempo de tromboplastina parcial y un tiempo de protombina y un recuento de plaquetas normales; se confirma por análisis de los factores específicos. El tratamiento consiste en la reposición del factor deficiente si se sospecha o confirma una hemorragia aguda o hay probabilidad de que ésta se produzca (p. ej., antes de una intervención quirúrgica).
(Véase también Generalidades sobre los trastornos de coagulación).
La hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que afecta a alrededor del 80% de los pacientes con hemofilia, y la hemofilia B (deficiencia de factor IX) son idénticas en cuanto a manifestaciones clínicas y alteraciones de las pruebas de detección sistemática. Ambas son trastornos genéticos ligados al cromosoma X. Se requieren análisis de los factores específicos para distinguirlas.
Etiología de la hemofilia
La hemofilia en un trastorno hereditario que se debe a mutaciones, deleciones o inversiones que afectan al gen del factor VIII o del factor IX. Como estos genes se localizan en el cromosoma X, la hemofilia afecta casi exclusivamente a varones. Las hijas de hombres con hemofilia son portadoras obligatorias, pero los hijos varones son normales. Cada hijo de una portadora tiene una probabilidad del 50% de presentar hemofilia, y cada hija tiene una probabilidad del 50% de ser portadora.
Algunas mujeres portadoras de hemofilia A o B presentan síntomas durante procedimientos invasivos o en el parto. En estos casos, el cromosoma X normal o no afectado (con el gen del factor VIII o IX normal) se inactiva de manera preferencial. Estas mujeres suelen tener niveles de factor en el mismo rango que los hombres con hemofilia leve (factor VIII o IX > 5% pero < 50%). En los pacientes sometidos a cirugía, los niveles de factor VIII o IX pueden ser demasiado bajos para lograr una hemostasia normal.
Fisiopatología de la hemofilia
La hemostasia normal (véase figura Vías de la coagulación sanguínea) se produce cuando los niveles de factor VIII y IX son ≥ 50% de lo normal. Las anomalías genéticas con hemofilia grave (niveles de factor < 1%) son típicamente deleciones o inversiones grandes o mutaciones puntuales que interrumpen la expresión génica. Por el contrario, la hemofilia leve o moderada típicamente involucra mutaciones puntuales que producen un cambio de aminoácidos (mutación sin sentido).
Los casos esporádicos de hemofilia A y B (en los cuales la madre no es portadora) no son inusuales. En un estudio, el 55% de los pacientes con hemofilia A grave y el 43% de los pacientes con hemofilia B grave fueron casos esporádicos. En las hemofilia A y B leves y moderadas, el 30% de los casos fueron esporádicos (1).
Vías de la coagulación sanguínea
La mayoría de los pacientes con hemofilia que fueron tratados a principios de la década de 1980 se infectaron con HIV, hepatitis B o hepatitis C como consecuencia de la transfusión de plasma o concentrados de factor VIII o IX contaminado (antes del desarrollo de inactivadores virales eficaces). Algunos pacientes presentaron trombocitopenia inmunitaria secundaria a la infección por HIV, con la consiguiente exacerbación de la hemorragia.
Referencia de la fisiopatología
1. Kasper CK, Lin JC. Prevalence of sporadic and familial haemophilia. Haemophilia 2007;13(1):90-92. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01397.x
Signos y síntomas de la emofilia
Los pacientes con hemofilia presentan hemorragias tisulares (p. ej., hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal). La hemorragia puede ser inmediata o producirse lentamente, lo que depende del grado de traumatismo y de la concentración plasmática de factor VIII o IX. A menudo, se percibe dolor cuando comienza la hemorragia, a veces antes de que aparezcan otros signos hemorrágicos. Las hemartrosis crónicas o recurrentes pueden causar sinovitis y artropatía. Aun un traumatismo de cráneo sin importancia puede provocar una hemorragia intracraneana. La hemorragia en la base de la lengua puede causar compresión de la vía aérea potencialmente fatal.
En la hemofilia leve (concentraciones de factores VIII o IX del 5-49% de las normales), puede haber hemorragias excesivas después de una operación o de extracciones dentales.
La hemofilia moderada (concentraciones de factores VIII o IX del 1 al 5% de las normales) suele causar hemorragias después de traumatismos mínimos.
La hemofilia grave (concentración de factor VIII o IX < 1% de la normal) causa hemorragias graves toda la vida, que suelen comenzar poco después del nacimiento (p. ej., hematoma del cuero cabelludo después del parto o hemorragia excesiva tras la circuncisión).
Diagnóstico de la hemofilia
Recuento de plaquetas, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), análisis de factor VIII y IX
En ocasiones, actividad y antígeno de factor de Von Willebrand, y composición de los multímeros
La hemofilia se sospecha en pacientes con hemorragia recurrente, hemartrosis sin causa reconocida o prolongación del TTP. Si se presume una hemofilia, se deben evaluar los niveles de TTP y TP, el recuento de plaquetas y se realizan un análisis de factor VIII y IX. En la hemofilia, hay prolongación del TTP, pero el TP y las plaquetas son normales.
Los análisis de factor VIII y IX determinan el tipo y la gravedad de la hemofilia. Como las concentraciones de factor VIII también pueden disminuir en la enfermedad de Von Willebrand (EvW), se miden la actividad y el antígeno del factor de Von Willebrand (FvW) y su composición multimérica en pacientes con hemofilia A de diagnóstico reciente, en particular si el trastorno es leve y los antecedentes familiares indican que el trastorno afecta a miembros de la familia tanto de sexo masculino como femenino. A veces es posible precisar si una mujer es una verdadera portadora de hemofilia A determinando la concentración de factor VIII. De modo similar, la determinación de factor IX a menudo identifica a un portador de hemofilia B. El diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas.
El análisis por PCR (polymerase chain reaction) de DNA que incluye el gen del factor VIII o de factor IX, que realizan centros especializados, puede usarse para el diagnóstico de estado de portador de hemofilia A o B y para el diagnóstico prenatal de hemofilia A o B mediante biopsia de vellosidades coriónicas a las 12 semanas o mediante amniocentesis a las 16 semanas. Estos procedimientos conllevan un riesgo de aborto del 0,5 al 1%. Los estudios de DNA fetal libre de células en sangre materna han mostrado ser prometedores como método no invasivo para detectar la hemofilia.
Tras la exposición reiterada a la reposición de factor VIII o IX, alrededor del 30% de los pacientes con hemofilia A (1) grave y el 3% de los que tienen hemofilia B (2) desarrollan isoanticuerpos (aloanticuerpos) contra el factor VIII o el factor IX que inhiben la actividad coagulante de cualquier factor VIII o el factor IX adicional infundido. Por lo tanto, deben investigarse isoanticuerpos en los pacientes (p. ej., midiendo el grado de acortamiento del TTP inmediatamente después de mezclar plasma del paciente con un volumen igual de plasma normal y, después, repitiendo la determinación tras la incubación durante 1 h), en especial antes de un procedimiento programado que requiere tratamiento de reemplazo. Si hay isoanticuerpos, pueden medirse sus títulos determinando el grado de inhibición del factor VIII o del factor IX por diluciones seriadas de plasma del paciente.
Perlas y errores
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Referencias del diagnóstico
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Tratamiento de la hemofilia
Reemplazo del factor deficiente
En ocasiones, antifibrinolíticos
Si los síntomas sugieren una hemorragia, el tratamiento debe comenzar de inmediato, aun antes de completar las pruebas diagnósticas. Por ejemplo, el tratamiento de la cefalea que podría indicar una hemorragia intracraneal debe comenzar antes de completar una TC.
El tratamiento primario es el reemplazo del factor deficiente.
En la hemofilia A, el nivel mínimo del factor VIII (es decir, el nivel de factor VIII medido inmediatamente antes de la siguiente dosis) debe elevarse a
El 50% de la normal para prevenir hemorragia después de una extracción dental o para abortar una hemorragia articular incipiente
50 a 80% de lo normal en la hemorragia articular o intramuscular grave
100% de la normal antes de cirugía mayor o si la hemorragia es intracraneal, intracardíaca o de otro tipo potencialmente fatal
Deben administrarse infusiones reiteradas de la dosis inicial calculada cada 8-12 horas para mantener concentraciones mínimas del 50 al 80% del valor normal durante 7 a 14 días después de una cirugía mayor o de una hemorragia potencialmente letal. Después de la neurocirugía o la cirugía cardíaca, el nivel mínimo del factor debe mantenerse en un nivel del 100% del valor normal durante los primeros 3 días después de la cirugía. Se busca un nivel mínimo del 80 al 100% para los días posoperatorios 4 a 7, seguido de un objetivo del 50 al 80% para los días posoperatorios 8 a 14. Después de una hemorragia intracraneal, el nivel del valle del factor debe mantenerse en un porcentaje del 100% de lo normal durante los primeros 7 días. El objetivo debe ser 80 a 100% para los días 8 a 14 y 50 a 80% para los días 15 a 21. Después de una hemorragia intracraneal se recomienda la profilaxis de por vida con el factor. Cada unidad/kg de factor VIII incrementa la concentración de factor VIII en alrededor del 2%. Por consiguiente, para aumentar la concentración de 0 a 50%, se requiren alrededor de 25 unidades/kg.
Puede administrarse factor VIII purificado derivado del plasma como concentrado de factor VIII, que proviene de múltiples donantes. Luego se lo somete a inactivación viral, pero esta podría no eliminar los agentes del parvovirus o el virus de la hepatitis A. El factor VIII recombinante está libre de virus y por lo general se lo prefiere.
En la hemofilia B puede administrarse el factor IX como producto viralmente inactivado purificado o recombinante cada 12-24 h. Las concentraciones de corrección del factor son las mismas que en la hemofilia A. Sin embargo, para alcanzar estas concentraciones, la dosis debe ser más alta que en la hemofilia A, porque el factor IX es más pequeño que el factor VIII y, a diferencia de éste, muestra una extensa distribución extravascular. Cada unidad/kg de factor IX incrementa la concentración de factor IX en 1%. Debido a la distribución extravascular, la dosis inicial de factor IX es generalmente un 25% más alta que las dosis posteriores.
El plasma fresco congelado contiene factores VIII y factor IX Sin embargo, a menos que se realice intercambio de plasma, en general no es posible administrar suficiente plasma entero a los pacientes con hemofilia grave para aumentar el factor VIII o el factor IX a concentraciones que prevengan o controlen la hemorragia. Por lo tanto, el plasma fresco congelado debe usarse solo si no se dispone de concentrados de factor.
El crioprecipitado contiene factor VIII y puede usarse como un producto de remplazo si no se dispone de concentrados de factor VIII. Cada unidad de crioprecipitado contiene 80 unidades de factor VIII. Debido a que el plasma y el crioprecipitado no suelen inactivarse con virus, estos hemoderivados deben usarse solo en emergencias cuando no se dispone de concentrados de factor.
Se informó en etapa reciente que una proteína de fusión factor VII-Fc recombinante (1), una proteína de fusión factor IX-Fc recombinante (2), un factor VIII recombinante ligado a polietilenglicol (3) y un factor IX PEGilado (4) tienen tiempos de supervivencia in vivo más prolongados y se informó que controlaron el sangrado en pacientes con hemofilia A y B.
Un tratamiento eficaz para la hemofilia A es el emicizumab, un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado recombinante que se une tanto al factor IX como al factor X y los conecta con un complejo activo semejante al factor Xasa que evita la necesidad de factor VIII (5). El emicizumab se administra como inyección subcutánea cada 1, 2 o 4 semanas. Tiene una vida media de 28 días.
Los agentes terapéuticos en ensayos clínicos para la hemofilia A y B incluyen fitusiran y concizumab (6, 7). Fitusiran es un pequeño inhibidor del RNA que anula la producción de la proteína anticoagulante natural, la antitrombina. El concizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea al inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), otra proteína anticoagulante natural y aumenta la producción de trombina en la hemofilia A y B.
Se ha demostrado que la terapia génica con vectores de virus adenoasociados (AAV) induce una expresión sostrenida de factor VIII y factor IX en ensayos clínicos (8, 9). Desde etapa reciente se comercializa un producto de terapia génica con vector AAV para la hemofilia B. En la actualidad se está evaluando una terapia génica de vector AAV para la hemofilia A (10).
Tanto el VwF como el factor VIII se almacenan en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y se secretan en respuesta a la estimulación de células endoteliales (11). En consecuencia, la terapia adyuvante para la hemofilia A leve puede incluir la estimulación in vivo de las células endoteliales de los pacientes con el análogo sintético de vasopresina DDAVP (desamino-D-arginina vasopresina, también conocido como desmopresina). Como se analizó para la enfermedad de Von Willebrand, la desmopresina puede elevar transitoriamente las concentraciones de factor VIII. Debe evaluarse la respuesta del paciente antes de usar la desmopresina con fines terapéuticos. Su administración después de un traumatismo menor o antes de una cirugía odontológica puede obviar la necesidad de terapia de reposición. La desmopresina solo debe usarse en pacientes con hemofilia A leve (concentraciones basales de factor VIII ≥ 5%) que presentan respuesta demostrada.
Debe indicarse un agente antifibrinolítico (ácido aminocaproico o ácido tranexámico) como terapia auxiliar para la hemofilia A o B para inhibir la fibrinólisis y prevenir la hemorragia tardía después de extracciones dentales u otro traumatismo de la mucosa bucofaríngea (p. ej., laceración de la lengua).
Referencias del tratamiento
1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.
2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.
3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.
4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.
5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.
6. Young G, Srivastava A, Kavakli K, et al. Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2023;401(10386):1427-1437. doi:10.1016/S0140-6736(23)00284-2
7. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results. Blood 2019;134(22):1973-1982. doi:10.1182/blood.2019001542
8. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood 2019;133(5):407-414. doi:10.1182/blood-2018-07-820720
9. Samelson-Jones BJ, George LA. Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Hemophilia. Annu Rev Med 2023;74:231-247. doi:10.1146/annurev-med-043021-033013
10. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.
11. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.
Prevención de la hemofilia
Los miembros de la familia que son portadores deben identificarse para que se les pueda ofrecer asesoramiento genético.
Para prevenir el sangrado, los pacientes deben evitar la aspirina y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (ambos inhiben la función plaquetaria). Es esencial la atención odontológica regular, de manera de poder evitar las extracciones dentales o la cirugía odontológica. Deben administrarse fármacos por vía oral o IV; las inyecciones IM pueden causar hematomas.
Los pacientes con hemofilia deben vacunarse contra la hepatitis A y contra la hepatitis B.
Conceptos clave
Las hemofilias son trastornos de la coagulación recesivos ligados al cromosoma X.
La hemofilia A (aproximadamente 80% de los pacientes) involucra una deficiencia de factor VIII, y la hemofilia B una deficiencia del factor IX.
Los pacientes sangran en los tejidos (p. ej., hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal) después de un traumatismo minimo; puede ocurrir una hemorragia intracraneal fatal.
El tiempo de tromboplastina parcial está prolongado pero el tiempo de protombina y el recuento de plaquetas son normales; los ensayos de factor VIII y IX determinan el tipo de hemofilia y su gravedad.
Los pacientes con hemorragia o en los que se prevé el sangrado (p. ej., antes de la cirugía o la extracción dental) reciben factor de reemplazo, utilizando preferentemente un producto recombinante; la dosis depende de las circunstancias.
Alrededor del 30% de los pacientes con hemofilia A grave que requieren infusiones repetidas de factor VIII desarrollan anticuerpos contra el factor VIII.
