Una transfusión de sangre es más segura cuando el grupo sanguíneo de la sangre transfundida coincide con el grupo sanguíneo y el estado de Rh del receptor (en otras palabras, los grupos sanguíneos son compatibles). De esta manera, previamente a una transfusión, los bancos de sangre someten las muestras de sangre del donante y del receptor a una «prueba de grupo sanguíneo y compatibilidad cruzada». Esta prueba minimiza el riesgo de que ocurra una reacción peligrosa o posiblemente mortal.

Además, se comprueba la presencia de ciertos anticuerpos contra los glóbulos rojos (eritrocitos) en la sangre del receptor, que pueden causar una reacción a la transfusión de sangre.

Sin embargo, en caso de emergencia, cualquier persona puede recibir glóbulos rojos del grupo O. Por este motivo, las personas cuya sangre es del grupo O se consideran donantes universales. Las personas con sangre del grupo AB pueden recibir glóbulos rojos de cualquier grupo y se consideran receptores universales.

Los receptores cuya sangre es Rh negativo tienen que recibir sangre de donantes Rh negativo (salvo en las emergencias de riesgo mortal), pero los receptores cuya sangre es Rh positivo pueden recibir sangre Rh positivo o negativo indistintamente.