Los betalactámicos son antibióticos que tienen como núcleo un anillo central de beta-lactama. Las subclases incluyen
Cefalosporinas y cefamicinas (cefemes)
Clavámicos
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Todos los beta-lactámicos se unen a enzimas necesarias para la síntesis de la pared celular bacteriana y las inactivan.
Beta-lactamasas
Las beta-lactamasas son una clase diversa de enzimas producidas por bacterias que rompen el anillo beta-lactámico, inactivando el antibiótico beta-lactámico. Algunas beta-lactamasas están codificadas en elementos genéticos móviles (p. ej., plásmidos); otros están codificados en los cromosomas. La producción de beta-lactamasas es uno de los mecanismos de resistencia clínicamente más importantes para los patógenos bacterianos gramnegativos. El conocimiento de los tipos más comunes de beta-lactamasas producidas por diferentes patógenos puede ayudar a interpretar la susceptibilidad, la toma de decisiones terapéuticas y las prácticas de control de infecciones.
Hay miles de diferentes tipos de beta-lactamasas; existen múltiples esquemas de clasificación, pero el esquema de clasificación de Ambler es el más utilizado. Agrupa las beta-lactamasas por clase sobre la base de la homología molecular. Las clases A, C y D tienen un residuo de serina en el sitio activo, mientras que las enzimas de clase B tienen cinc en el sitio activo, es decir, metalo-beta-lactamasas (MBL). La clase A incluye BL de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae (KPC), la clase B incluye las MBL (NDM, IMP y VIM), la clase C incluye AmpC, y la clase D incluye las oxacilinasas (OXA).
Clasificación de Ambler clase A
Las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), incluidas las enzimas TEM, SHV, CTX-M y GES, son enzimas codificadas por plásmidos que se encuentran principalmente en especies de Klebsiella, Escherichia coli, y otras enterobacterias. Las BLEE pueden hidrolizar las penicilinas de espectro extendido (p. ej., piperacilina), la mayoría de las cefalosporinas (la mayoría de las BLEE no hidrolizan las cefamicinas) y los monobactámicos.
Las carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae (KPC) son similares a las BLEE, excepto que también hidrolizan los carbapenémicos. Estas enzimas surgieron por primera vez en K. pneumoniae pero se han diseminado a otras enterobacterias.
Clasificación de Ambler clase B
Las metalo-beta-lactamasas (MBL), incluidas VIM, IMP y NDM, utilizan un ion cinc para hidrolizar todos los beta-lactámicos, incluidos los carbapenémicos, excepto el monobactámico aztreonam. Las MBL pueden estar codificadas en algunos microorganismos, como la L1 de Stenotrophomonas maltophilia, o puede ser adquiridas, como puede ocurrir con una variedad de microorganismos gramnegativos que incluyen Klebsiella, Pseudomonas, y especies de Acinetobacter. Estas enzimas no son inhibidas por los inhibidores de beta-lactamasas disponibles en la actualidad.
Clasificación de Ambler clase C
Las enzimas AmpC hidrolizan la mayoría de las cefalosporinas (excepto la cefepima), las cefamicinas (p. ej., cefoxitina, cefotetán), monobactámicos (p. ej., aztreonam) y penicilinas. La AmpC beta-lactamasa puede estar codificada en cromosomas o plásmidos. La expresión de AmpC cromosómica puede ser inducida por ciertos antibacterianos o puede expresarse de manera constitutiva (es decir, producidaen exceso) en mutantes con represión de su expresión. La expresión de AmpC codificada en plásmidos también es constitutiva y puede diseminarse entre bacterias que generalmente carecen de esta beta-lactamasa, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis. Las cepas que expresan AmpC inducible pueden ser inicialmente susceptibles a las cefalosporinas de tercera generación, lo que puede complicar las decisiones terapéuticas, en especial con las enterobacterias. Se debe considerar que Enterobacter cloacae, K. aerogenes, y Citrobacter freundii contienen AmpC inducible, y las cefalosporinas de tercera generación deben evitarse, en forma independiente de los resultados de las pruebas de susceptibilidad. Las especies Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia también pueden producir AmpC en exceso, pero la expresión clínicamente significativa es menos común.
Clasificación de Ambler clase D
Las OXA beta-lactamasas hidrolizan sobre todo las penicilinas de espectro estrecho, pero ciertas variantes de OXA, como OXA 48 codificada por plásmidos, pueden hidrolizar los carbapenémicos, aunque dejan activas muchas cefalosporinas.
Inhibidores de la beta-lactamasa
Los inhibidores de las beta-lactamasas son fármacos que bloquean la actividad de ciertas beta-lactamasas y, por lo tanto, a veces se combinan con antibióticos beta-lactámicos. Como ejemplos se mencionan
Clavulanato, sulbactam, tazobactam: estos fármacos bloquean las penicilinasas, pero no la ampC ni las carbapenemasas. También bloquean algunas BLEE in vitro, pero la mayoría de las combinaciones que incluyen estos fármacos no son fiables contra los productores de BLEE en la práctica clínica. El sulbactam también tiene actividad antibacteriana contra un número limitado de especies bacterianas, incluyendo Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, y, lo más importante, A. baumanii (una bacteria con el potencial significativo de resistencia antibacteriana).
Avibactam: este fármaco bloquea las beta-lactamasas de clase A (BLEE, la mayoría de los KPC), de clase C (AmpC) y algunas de clase D (OXA), pero no las de clase B (MBL).
Relebactam y vaborbactam: estos fármacos bloquean las clases A y C pero no las clases D y B.
Actualmente no hay inhibidores de la beta-lactamasa disponibles contra las metalo-beta-lactamasas (MBL), como NDM-1 (MBL-1 de Nueva Delhi), VIM (MBL codificados por el integrón Verona) e IMP (imipenem), que pueden inactivar a todos los antibióticos beta-lactámicos, a excepción del aztreonam. Sin embargo, muchas cepas que producen MBL también producen otras beta-lactamasas que pueden hidrolizar el aztreonam.
