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Tratamiento farmacológico de la infección por HIV

Por

Edward R. Cachay

, MD, MAS, University of California, San Diego School of Medicine

Última modificación del contenido ene. 2021
Información: para pacientes
Recursos de temas

Debido a las complicaciones relacionadas con la enfermedad que pueden ocurrir en pacientes no tratados con recuentos altos de CD4, y como se han desarrollado fármacos menos tóxicos, se recomienda el tratamiento con terapia antirretroviral (TAR) para casi todos los pacientes. Los beneficios de la TAR superan los riesgos en cada grupo de pacientes y en el entorno que ha sido cuidadosamente estudiado.

El TAR intenta

  • Reducir el nivel plasmático de RNA de HIV hasta hacerlo indetectable (es decir, < 20 a 50 copias/mL)

  • Restaurar el recuento de CD4 a un nivel normal (restauración o reconstitución inmunitaria)

La TAR generalmente puede alcanzar sus objetivos si los pacientes cumplen con > 95% del tratamiento farmacológico.

Si el tratamiento fracasa, los ensayos que definen la susceptibilidad (o la resistencia) farmacológica pueden determinar la susceptibilidad de la cepa de HIV predominante a todos los fármacos disponibles. Los ensayos genéticos también pueden ser útiles.

Muchos pacientes que viven con la infección por HIV están tomando regímenes complejos que involucran múltiples píldoras. Con la disponibilidad de nuevos medicamentos contra el HIV coformulados, muchos pacientes podrían beneficiarse con la simplificación de su régimen de TAR, guiado por HIV DNA archive genotype testing (Archivo GenoSure).

Clases de antirretrovirales

Se utilizan varias clases de antirretrovirales en la TAR (véase tabla Antirretrovirales Fármacos antirretrovirales Debido a las complicaciones relacionadas con la enfermedad que pueden ocurrir en pacientes no tratados con recuentos altos de CD4, y como se han desarrollado fármacos menos tóxicos, se recomienda... obtenga más información Fármacos antirretrovirales ). Dos clases inhiben la entrada del HIV, y las otras inhiben una de las 3 enzimas del HIV necesarias para replicarse dentro de las células humanas; 3 clases inhiben la transcriptasa inversa mediante el bloqueo de su actividad de DNA polimerasa dependiente de RNA y de DNA.

  • Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa se fosforilan para convertirse en metabolitos activos que compiten para incorporarse en el DNA viral. Estos fármacos inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva y detienen la síntesis de las cadenas de DNA.

  • Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva igual que los inhibidores nucleósidos, pero no requieren fosforilación inicial.

  • Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa se unen en forma directa a la enzima transcriptasa reversa.

  • Los inhibidores de la proteasa inhiben a la enzima proteasa viral, que es crucial para la maduración de los viriones inmaduros del HIV tras su desprendimiento de las células huésped.

  • Los inhibidores de la entrada, a veces denominados inhibidores de la fusión, interfieren sobre la unión del HIV a los receptores CD4+ y a los correceptores de quimiocinas, lo que resulta necesario para que el HIV ingrese en las células. Por ejemplo, los inhibidores de CCR-5 bloquean al receptor de CCR-5.

  • Los inhibidores posadherencia se unen al receptor CD4 y evitan que el HIV (que también se une al receptor CD4) ingrese a la célula.

  • Los inhibidores de la integrasa evitan la integración del DNA de HIV en el DNA humano.

  • Los inhibidores de la unión se fijan directamente a la glucoproteína 120 de la envoltura viral (gp120), cerca del sitio de unión a CD4+, lo que bloquea el cambio conformacional necesario para la interacción inicial entre el virus y los receptores de superficie en las células CD4 y, por lo tanto, impide la unión y la entrada en las células T del huésped y en otras células inmunitarias.

Tabla
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Regímenes antirretrovirales

A menudo se requieren combinaciones de 2, 3, o 4 fármacos de diferentes clases para suprimir completamente la replicación del HIV silvestre. Los fármacos específicos se eligen basándose en lo siguiente:

  • Efectos adversos anticipados

  • Simplicidad del régimen

  • Condiciones concomitantes (p. ej., disfunción hepática o renal)

  • Otros medicamentos que se toman (para evitar interacciones con otros medicamentos)

Con el fin de lograr un máximo cumplimiento, los médicos deben elegir un régimen accesible tanto desde el punto de vista económico como de la tolerancia, con dosis 1 vez al día (preferible) o 2 veces al día. Las guías de los grupos de expertos para iniciar, seleccionar, cambiar, y suspender el tratamiento y los problemas especiales en relación con el tratamiento de las mujeres y los niños cambian con regularidad y se actualizan en el U.S. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.

En la actualidad se utilizan ampliamente comprimidos que contienen combinaciones fijas de ≥ 2 fármacos, para simplificar los regímenes y mejorar su cumplimiento. Los comprimidos combinados habituales incluyen:

  • Stribild: 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina, y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, por vía oral, 1 vez al día con alimentos

  • Atripla: 600 mg de efavirenz, 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, y 200 mg de emtricitabina, por vía oral 1 vez al día con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse

  • Complera: 25 mg de rilpivirina, 200 mg de emtricitabina, y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, por vía oral, 1 vez al día con la comida

  • Truvada: 200 mg de emtricitabina más 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, 1 vez al día por vía oral, con o sin alimentos

  • Triumeq: 50 mg de dolutegavir más 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir por vía oral 1 vez al día, con o sin alimentos

  • Descovy: 200 mg de emtricitabina más 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral 1 vez al día, con o sin alimentos

  • Genvoya: 150 mg de eviltegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina, y 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral, 1 vez al día con alimentos

  • Odefsey: 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina y 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral, 1 vez al día con la alimentos

  • Symtuza: darunavir 800 mg de eviltegravir, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg, y de tenofovir alafenamida fumarato 10 mg, por vía oral, 1 vez al día con alimentos

  • Delstrigo: doravirina 100 mg, lamivudina 300 mg, y tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, por vía oral 1 vez al día con o sin alimentos

  • Juluca: rilpivirina 25 mg más dolutegravir 50 mg, por vía oral 1 vez al día (para pacientes que han recibido un régimen antirretroviral estable durante ≥ 6 meses)

Se pueden emplear comprimidos que contengan combinaciones fijas de un fármaco con cobicistat, que es un potenciador farmacocinético desprovisto de actividad anti-HIV para aumentar la cantidad de medicamento con actividad contra HIV en la sangre. Estas combinaciones incluyen

  • Evotaz: atazanavir 300 mg más cobicistat 150 mg, administrado por vía oral 1 vez al día, con alimentos

  • Prezcobix: darunavir 800 mg más cobicistat 150 mg, por vía oral, 1 vez al día con la comida

Los efectos adversos de los comprimidos combinados son los mismos que los de los fármacos individuales que incluyen.

Interacciones medicamentosas

Las interacciones entre antirretrovirales pueden aumentar o disminuir la eficacia.

Por ejemplo, se puede aumentar la eficacia mediante la combinación de una dosis subterapéutica de ritonavir (100 mg 1 vez al día) con otro inhibidor de la proteasa (p. ej., darunavir, atazanavir). El ritonavir inhibe a la enzima hepática que metaboliza a otros inhibidores de la proteasa. Al reducir la depuración de otros inhibidores de la proteasa administrados en dosis terapéuticas, el ritonavir aumenta las concentraciones de estos, mantiene esas concentraciones durante más tiempo, disminuye el intervalo entre dosis y aumenta la eficacia. Otro ejemplo es la combinación de lamivudina (3TC) con zidovudina (ZDV). Su empleo como monoterapia estimula rápidamente el desarrollo de resistencia, pero la mutación asociada con la resistencia al 3TC aumenta la susceptibilidad del HIV a la ZDV. En consecuencia, cuando se administran juntos, estos fármacos actúan en forma sinergística.

En cambio, las interacciones entre antirretrovirales pueden disminuir la eficacia de cada fármaco. Un fármaco puede aumentar la eliminación de otro (p. ej., a través de la inducción de las enzimas hepáticas del sistema citocromo P-450, responsables de su eliminación). Otro efecto poco comprendido de algunas combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (p. ej., ZDV con estavudina [d4T]) disminuye la actividad antirretroviral sin aumentar la eliminación del fármaco. Esta última combinación ya no se usa en la práctica clínica.

La combinación de fármacos a menudo aumenta el riesgo de que cualquiera de los fármacos tenga un efecto adverso. Los posibles mecanismos incluyen los siguientes:

  • Metabolismo hepáticos de los inhibidores de la proteasa por el citocromo P-450: el resultado es una disminución del metabolismo (con aumento de las concentraciones) de otros fármacos.

  • Toxicidades aditivas: por ejemplo, combinación de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa de primera generación, como d4T y didanosina (ddI), que aumentan la probabilidad de que se produzcan efectos metabólicos adversos y neuropatía periférica. Además, el uso de tenofovir disoproxil fumarato en un régimen reforzado con ritonavir aumenta los niveles plasmáticos de tenofovir disoproxil y, en pacientes susceptibles con ciertas comorbilidades, causa disfunción renal.

Muchos fármacos pueden interferir sobre la acción de los antirretrovirales (véase Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions); por lo que siempre deben evaluarse las interacciones antes de incorporar un nuevo fármaco.

Además de las interacciones farmacológicas, los siguientes elementos influyen en la actividad de los antirretrovirales y deben evitarse:

Efectos adversos de los antirretrovirales

Los antirretrovirales pueden provocar efectos adversos significativos (véase tabla Antirretrovirales Fármacos antirretrovirales Debido a las complicaciones relacionadas con la enfermedad que pueden ocurrir en pacientes no tratados con recuentos altos de CD4, y como se han desarrollado fármacos menos tóxicos, se recomienda... obtenga más información Fármacos antirretrovirales ). Algunos de estos efectos, sobre todo la anemia, la hepatitis, la insuficiencia renal, la pancreatitis y la intolerancia a la glucosa, pueden detectarse con análisis de sangre antes de que causen síntomas. Los pacientes deben evaluarse de manera regular, tanto por la clínica como con pruebas de laboratorio apropiadas (hemograma completo; pruebas en sangre para detectar hiperglucemia, hiperlipidemia, lesión hepática y pancreática y función renal; análisis de orina), en especial después de administrar fármacos nuevos o del desarrollo de síntomas de etiología dudosa.

Los efectos metabólicos consisten en síndromes interrelacionados caracterizados por redistribución grasa, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. La grasa subcutáneoa suele redistribuirse de la cara y de los miembros al tronco, cuello, mamas y abdomen, efecto estético que puede estigmatizar y afectar a los pacientes llamada lipodistrofia. El relleno de los surcos faciales profundos residuales con inyecciones de colágeno o de ácido poliláctico puede ser beneficioso.

Los antivirales de todas las clases pueden contribuir a producir estos efectos metabólicos, pero los inhibidores de la proteasa son los que están involucrados más claramente. Algunos fármacos de la TAR más antigua, como ritonavir o d4T, a menudo producen efectos metabólicos. Otros, como tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir o darunavir (incluso cuando está combinado con dosis bajas de ritonavir), raltegravir y maraviroc, parecen ejercer efectos escasos o mínimos sobre la lipidemia.

Los mecanismos que ocasionan los efectos metabólicos parecen ser múltiples, como la toxicidad mitocondrial. El riesgo de que aparezcan efectos metabólicos (máximo con los inhibidores de la proteasa) y toxicidad mitocondrial (máximo con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa) varía según la clase y dentro de cada clase de fármacos (p. ej., entre los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, es máximo en el d4T).

Los efectos metabólicos dependen de la dosis y suelen comenzar durante el primero o los primeros 2 años del tratamiento. La acidosis láctica es infrecuente pero puede ser letal.

El hígado graso no alcohólico Hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA) El hígado graso es la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos. La hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA) incluye la infiltración grasa simple (un trastorno benigno llamado hígado... obtenga más información se reconoce cada vez con mayor frecuencia en pacientes que viven con HIV. Ciertos medicamentos antirretrovirales de primera generación causaron esteatosis y, a medida que disminuyó su uso, la incidencia de esteatosis se redujo. No obstante, incluso con los medicamentos antirretrovirales de última generación, parece existir cierto riesgo de esteatosis.

Los efectos a largo plazo y el tratamiento óptimo de los efectos metabólicos no se definieron con precisión. Los hipolipemiantes (estatinas) y los fármacos sensibilizadores de la insulina (glitazonas) pueden ser útiles. Se debe asesorar a los pacientes sobre cómo mantener una dieta saludable y actividad física regular para ayudar a promover la salud. (Véase también las recomendaciones de la HIV Medicine Association de la Infectious Diseases Society of America y del Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)

Las complicaciones óseas de la ART abarcan osteopenia asintomática y osteoporosis, que son frecuentes. A veces puede producirse una osteonecrosis de las articulaciones grandes como la cadera y el hombro, que produce dolor y disfunción articular intensos. Los mecanismos que generan las complicaciones óseas se comprenden poco.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI)

Los pacientes que empiezan la ART a veces experimentan deterioro clínico, incluso aunque las concentraciones de HIV en la sangre se supriman y su recuento de CD4 aumente, debido a una reacción inmunitaria contra las infecciones oportunistas subclínicas o contra antígenos microbianos residuales tras el tratamiento exitoso de las infecciones oportunistas. El SIRI ocurre generalmente en los primeros meses de tratamiento, pero en ocasiones se retrasa. El SIRI puede complicar prácticamente cualquier infección oportunista e incluso tumores (p. ej., el sarcoma de Kaposi), pero suele ser autolimitada o responde a los regímenes breves de corticosteroides.

El SIRI tiene dos formas:

  • SIRI paradójico, que se refiere al empeoramiento de los síntomas debido a una infección previamente diagnosticada

  • SIRI desenmascarado, que se refiere a la primera aparición de síntomas de una infección no diagnosticada previamente

El SIRI paradójico ocurre generalmente en los primeros meses de tratamiento y en general se resuelve solo. De lo contrario, los corticosteroides administrados por un corto tiempo, a menudo son eficaces. Paradójicamente, el SIRI es más probable que sea grave cuando se inicia la TAR poco después de iniciado el tratamiento de una infección oportunista. Por lo tanto, para algunas infecciones oportunistas, el TAR se retrasa hasta que el tratamiento de la infección oportunista haya reducido o eliminado la infección.

En pacientes con SIRI desenmascarado, la infección oportunista recién identificada se trata con medicamentos antimicrobianos. Ocasionalmente, cuando los síntomas son graves, también se usan corticosteroides. Por lo general, cuando se produce un SIRI desenmascarado, se continúa el tratamiento con TAR. Una excepción es la meningitis criptocócica. Luego, la TAR se interrumpe temporalmente hasta que se controla la infección.

Para determinar si el deterioro clínico se debe a un fracaso terapéutico o un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, es preciso definir la persistencia de infecciones activas con cultivos, lo que puede resultar difícil.

Interrupción del tratamiento antirretroviral

La interrupción del tratamiento antirretroviral suele ser seguro si todos los fármacos dejan de tomarse simultáneamente, pero las concentraciones de los medicamentos de metabolismo lento (p. ej., nevirapina) pueden continuar siendo altos, y por lo tanto aumentar el riesgo de resistencia. La interrupción puede ser necesaria si otras enfermedades requieren tratamiento o si la toxicidad de los fármacos es intolerable o debe evaluarse. Una vez interrumpido el fármaco para identificar el responsable de la toxicidad, los médicos pueden reiniciar la mayoría de los medicamentos sin inconvenientes como monoterapia durante algunos días.

Perlas y errores

  • Si los pacientes que tuvieron una reacción adversa a abacavir vuelven a estar expuestos al medicamento pueden tener una reacción de hipersensibilidad grave potencialmente mortal, por lo que este fármaco no debe volver a administrarse. El riesgo de una reacción adversa a abacavir es 100 veces mayor en pacientes con HLA-B*57:01, que se puede detectar mediante pruebas genéticas.

NOTA: la excepción más importante es el abacavir; los pacientes con fiebre o exantema durante la exposición previa al abacavir pueden presentar reacciones de hipersensibilidad graves, incluso mortales, ante la reexposición. El riesgo de una reacción adversa a abacavir es 100 veces mayor en pacientes con HLA-B*57:01, que se puede detectar mediante pruebas genéticas.

Más información

Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.

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