Debido a las complicaciones relacionadas con la enfermedad que pueden ocurrir en pacientes no tratados con recuentos altos de CD4, y como se han desarrollado fármacos menos tóxicos, se recomienda el tratamiento con terapia antirretroviral (TAR) para casi todos los pacientes. Los beneficios de la TAR superan los riesgos en cada grupo de pacientes y en el entorno que ha sido cuidadosamente estudiado.
El TAR intenta
La TAR generalmente puede alcanzar sus objetivos si los pacientes cumplen con > 95% del tratamiento farmacológico.
Si el tratamiento fracasa, los ensayos que definen la susceptibilidad (o la resistencia) farmacológica pueden determinar la susceptibilidad de la cepa de HIV predominante a todos los fármacos disponibles. Los ensayos genéticos también pueden ser útiles.
Muchos pacientes que viven con la infección por HIV están tomando regímenes complejos que involucran múltiples píldoras. Con la disponibilidad de nuevos medicamentos contra el HIV coformulados, muchos pacientes podrían beneficiarse con la simplificación de su régimen de TAR, guiado por HIV DNA archive genotype testing (Archivo GenoSure).
(Véase también Tratamiento en la Infección por el virus de inmunodeficiencia humana [VIH]).
Clases de antirretrovirales
Se utilizan varias clases de antirretrovirales en la TAR(véase tabla Antirretrovirales). Dos clases inhiben la entrada del HIV, y las otras inhiben una de las 3 enzimas del HIV necesarias para replicarse dentro de las células humanas; 3 clases inhiben la transcriptasa inversa mediante el bloqueo de su actividad de DNA polimerasa dependiente de RNA y de DNA.
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Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa se fosforilan para convertirse en metabolitos activos que compiten para incorporarse en el DNA viral. Estos fármacos inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva y detienen la síntesis de las cadenas de DNA.
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Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa inhiben a la enzima transcriptasa reversa del HIV en forma competitiva igual que los inhibidores nucleósidos, pero no requieren fosforilación inicial.
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Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa se unen en forma directa a la enzima transcriptasa reversa.
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Los inhibidores de la proteasa inhiben a la enzima proteasa viral, que es crucial para la maduración de los viriones inmaduros del HIV tras su desprendimiento de las células huésped.
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Los inhibidores de la entrada, a veces denominados inhibidores de la fusión, interfieren sobre la unión del HIV a los receptores CD4+ y a los correceptores de quimiocinas, lo que resulta necesario para que el HIV ingrese en las células. Por ejemplo, los inhibidores de CCR-5 bloquean al receptor de CCR-5.
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Los inhibidores posadherencia se unen al receptor CD4 y evitan que el HIV (que también se une al receptor CD4) ingrese a la célula.
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Los inhibidores de la integrasa evitan la integración del DNA de HIV en el DNA humano.
Fármacos antirretrovirales
Nombre genérico |
Abreviatura |
Dosificación habitual en adultosa |
Algunos efectos adversosb |
Inhibidores de la entrada (fusión) |
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Enfuvirtida |
T-20 |
90 mg por vía subcutánea 2 veces al día |
Reacciones de hipersensibilidad, reacciones locales en el sitio de la inyección, neuropatía periférica, riesgo de neumonía bacteriana, insomnio, pérdida del apetito |
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Maraviroc (inhibidor de CCR5) |
— |
150–600 mg 2 veces al día, lo que depende de los demás fármacos empleados |
Isquemia o infarto de miocardio |
Inhibidores de la integrasa |
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Bictegravir |
— |
50 mg 1 vez al día |
Reacciones de hipersensibilidad, que incluyen exantema (en ocasiones grave o peligroso para la vida), cefalea, insomnio y dolores musculares |
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Dolutegravir |
— |
50 mg 1 vez al día |
Reacciones de hipersensibilidad, que incluyen exantema (en ocasiones grave o peligroso para la vida), cefalea, insomnio, miositis Posible aumento del riesgo de defectos del tubo neural fetal si se usaron al principio del embarazoc |
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Elvitegravir |
— |
150 mg 1 vez al día |
Náuseas, diarrea |
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Raltegravir |
— |
400 mg 2 veces al día |
Reacciones de hipersensibilidad, que incluyen exantema (en ocasiones grave o peligroso para la vida), miositis |
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa |
Exantema (en ocasiones, grave o peligroso para la vida), disfunción hepática |
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Doravirina |
— |
100 mg 1 vez al día |
Náuseas, mareos, dolor de cabeza, fatiga, diarrea, dolor abdominal y sueños anormales |
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Efavirenz |
EFV |
600 mg antes de acostarse |
Síntomas del sistema nervioso central, resultados falsos positivos en la prueba de cannabinoides, concentraciones sanguíneas excesivas si el fármaco se ingiere después de comidas ricas en grasas |
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Etravirina |
— |
200 mg 2 veces al día |
Erupciones graves, potencialmente mortales |
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Nevirapina |
NVP |
200 mg 1 vez al día durante 2 semanas, luego 200 mg 2 veces al día |
Hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal, y erupciones cutáneas, especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento Aumento de citocromo P-450, lo que reduce las concentraciones de los inhibidores de la proteasa, y otras drogas (p. ej., efavirenz, claritromicina, etinilestradiol, ketoconazol, itraconazol, metadona, ciertos antiarrítmicos, anticonvulsivos, bloqueadores de los canales de calcio, inmunosupresores, ciclofosfamida, alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo, cisaprida, warfarina) |
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Rilpivirina |
— |
25 mg 1 vez al día |
Menos efectos adversos en el sistema nervioso central que el efavirenz |
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa |
Acidosis láctica (que puede ser potencialmente mortal), esteatohepatitis |
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Abacavir |
ABC |
300 mg 2 veces al día |
Reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente mortales, con fiebre, erupciones, náuseas, vómitos, diarrea, faringitis, disnea o tos (el riesgo es 100 veces mayor en los pacientes con HLA-B*57: 01, que puede ser detectada mediante pruebas genéticas) Anorexia, náuseas, vómitos La readministración está contraindicada |
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Emtricitabina |
FTC |
200 mg 1 vez al día |
Mínimos, hiperpigmentación de la piel |
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Lamivudina |
3TC |
150 mg 2 veces al día o 300 mg 1 vez al día |
Neuropatía periférica, rara vez pancreatitis |
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Estavudina |
d4T |
40 mg 2 veces al día si ≥ 60 kg 30 mg 2 veces al día si < 60 kg |
Neuropatía periférica, pancreatitis posiblemente mortal (rara), esteatosis hepática, redistribución grasa con lipoatrofia en la cara y los miembros |
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Zidovudina |
ZDV, AZT |
300 mg 2 veces al día |
Anemia y leucopeniad, rara vez pancreatitis, esteatosis hepática, miopatía, miositis |
Inhibidores nucleótido de la transcriptasa reversa |
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Tenofovir alafenamida fumarato |
TAF |
10 mg/día |
Menos trastornos renales y con la densidad mineral ósea que con TDF |
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Tenofovir disoproxil fumarato |
TDF |
300 mg 1 vez al día |
Insuficiencia renal leve (poco común), otras enfermedades renales graves (rara) Aumento de las concentraciones de ddI; por lo demás, mínimo |
Inhibidores posadherencia |
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Ibalizumab |
TMB-355, TNX-355 |
Dosis de carga única: 2000 mg IV infundidos durante al menos 30 min; después de 2 semanas, las infusiones posteriores (dosis de mantenimiento) consisten en 800 mg IV cada 2 semanas infundidas durante al menos 15-30 min |
Reacciones a la infusión, diarrea, erupción cutánea |
Inhibidores de la proteasae |
Náuseas, vómitos, diarrea, molestias abdominales, hiperglucemia e hipercolesterolemia (frecuentes), aumento de la grasa abdominal, disfunción hepática, tendencia hemorragípara (en particular en hemofílicos) |
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Atazanavir |
ATV |
400 mg 1 vez al día |
Erupción, hiperbilirrubinemia |
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Darunavir |
— |
800 mg 1 vez al día tomados con 100 mg de ritonavir, o 600 mg 2 veces al día, con 100 mg de ritonavir 2 veces al día y con alimentos |
Erupción grave, hipersensibilidad, fiebre |
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Fosamprenavir |
Ninguna |
1.400 mg 2 veces al día |
Exantema |
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Lopinavir |
LPV |
400 mg 2 veces al día (en una combinación fija con 100 mg de ritonavir) con alimentos |
Alteración del gusto, parestesias peribucales |
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Nelfinavir |
NLF |
1.250 mg 2 veces al día con alimentos |
Diarrea, interacciones farmacológicas debidas a la inhibición de CYP3A |
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Ritonavir |
RIT |
600 mg 2 veces al día con alimentos |
Alteración del gusto, parestesias peribucales Posible reducción de la incidencia y la gravedad de los efectos adversos si se desciende la dosis |
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Saquinavir |
SQV |
1.200 mg 3 veces al día, dentro de las 2 horas siguientes a una comida (las concentraciones mínimas y la eficacia pueden disminuir cuando se administra con ritonavir) |
Náuseas, vómitos y diarrea cuando se usa con ritonavir |
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Tipranavir |
TPV |
500 mg con 200 mg de ritonavir 2 veces al día |
Hepatitis con posible riesgo de vida y hemorragia intracraneal |
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aLas dosis corresponden a la vía oral, salvo que se especifique lo contrario. |
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bTodas las clases de antirretrovirales pueden contribuir a la aparición de efectos adversos metabólicos crónicos, como aumento de la colesterolemia y la trigliceridemia, resistencia a la insulina y redistribución centrípeta de la grasa corporal. Los efectos adversos enumerados para la clase farmacológica pueden aparecer durante el uso de cualquiera de los fármacos de esa clase. |
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cLa exposición a dolutegravir en el momento de la concepción puede asociarse con defectos del tubo neural entre los lactantes. Recientemente se registraron en Botswana 4 casos de diferentes tipos de defectos del tubo neural entre más de 400 mujeres que tomaban dolutegravir durante el embarazo. Se observaron alrededor de 600 mujeres adicionales expuestas a dolutegravir durante el embarazo. Estudios previos no mostraron mayores tasas de teratogenicidad. No se ha encontrado que otros inhibidores de la integrasa causen defectos del tubo neural. Mientras tanto, las recomendaciones antirretrovirales provisionales de la Organización Mundial de la Salud mencionan que un régimen basado en efavirenz es seguro y eficaz como primera línea y puede usarse en mujeres en edad fértil durante el período de riesgo potencial de desarrollo de defectos del tubo neural (véase World Health Organization: Updated recommendations on first-line and second-line antiretroviral regimens and post-exposure prophylaxis and recommendations on early infant diagnosis of HIV: interim guidance). |
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dLa anemia puede tratarse con transfusiones u otros fármacos como eritropoyetina; la leucopenia puede tratarse con factor estimulador de colonias (granulocíticas o granulocito-macrofágicas). |
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eTodos son metabolizados por el sistema del citocromo P-450, lo que determina que puedan producirse numerosas interacciones farmacológicas. |
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Regímenes antirretrovirales
A menudo se requieren combinaciones de 2, 3, o 4 fármacos de diferentes clases para suprimir completamente la replicación del HIV silvestre. Los fármacos específicos se eligen basándose en lo siguiente:
Con el fin de lograr un máximo cumplimiento, los médicos deben elegir un régimen accesible tanto desde el punto de vista económico como de la tolerancia, con dosis 1 vez al día (preferible) o 2 veces al día. Las guías de los grupos de expertos para iniciar, seleccionar, cambiar, y suspender el tratamiento y los problemas especiales en relación con el tratamiento de las mujeres y los niños cambian con regularidad y se actualizan en el U.S. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.
En la actualidad se utilizan ampliamente comprimidos que contienen combinaciones fijas de ≥ 2 fármacos, para simplificar los regímenes y mejorar su cumplimiento. Los comprimidos combinados habituales incluyen:
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Stribild: 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina, y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, por vía oral, 1 vez al día con alimentos
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Atripla: 600 mg de efavirenz, 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, y 200 mg de emtricitabina, por vía oral 1 vez al día con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse
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Complera: 25 mg de rilpivirina, 200 mg de emtricitabina, y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, por vía oral, 1 vez al día con la comida
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Truvada: 200 mg de emtricitabina más 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, 1 vez al día por vía oral, con o sin alimentos
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Triumeq: 50 mg de dolutegavir más 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir por vía oral 1 vez al día, con o sin alimentos
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Descovy: 200 mg de emtricitabina más 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral 1 vez al día, con o sin alimentos
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Genvoya: 150 mg de eviltegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina, y 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral, 1 vez al día con alimentos
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Odefsey: 200 mg de emtricitabina, 25 mg de rilpivirina y 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, por vía oral, 1 vez al día con la alimentos
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Symtuza: Darunavir 800 mg de eviltegravir, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg, y de tenofovir alafenamida fumarato 10 mg, por vía oral, 1 vez al día con alimentos
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Delstrigo: Doravirina 100 mg, lamivudina 300 mg, y tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, por vía oral 1 vez al día con o sin alimentos
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Juluca: rilpivirina 25 mg más dolutegravir 50 mg, por vía oral 1 vez al día (para pacientes que han recibido un régimen antirretroviral estable durante ≥ 6 meses)
Se pueden emplear comprimidos que contengan combinaciones fijas de un fármaco con cobicistat, que es un potenciador farmacocinético desprovisto de actividad anti-HIV para aumentar la cantidad de medicamento con actividad contra HIV en la sangre. Estas combinaciones incluyen
Los efectos adversos de los comprimidos combinados son los mismos que los de los fármacos individuales que incluyen.
Interacciones medicamentosas
Las interacciones entre antirretrovirales pueden aumentar o disminuir la eficacia.
Por ejemplo, se puede aumentar la eficacia mediante la combinación de una dosis subterapéutica de ritonavir (100 mg 1 vez al día) con otro inhibidor de la proteasa (p. ej., darunavir, atazanavir). El ritonavir inhibe a la enzima hepática que metaboliza a otros inhibidores de la proteasa. Al reducir la depuración de otros inhibidores de la proteasa administrados en dosis terapéuticas, el ritonavir aumenta las concentraciones de estos, mantiene esas concentraciones durante más tiempo, disminuye el intervalo entre dosis y aumenta la eficacia. Otro ejemplo es la combinación de lamivudina (3TC) con zidovudina (ZDV). Su empleo como monoterapia estimula rápidamente el desarrollo de resistencia, pero la mutación asociada con la resistencia al 3TC aumenta la susceptibilidad del HIV a la ZDV. En consecuencia, cuando se administran juntos, estos fármacos actúan en forma sinergística.
En cambio, las interacciones entre antirretrovirales pueden disminuir la eficacia de cada fármaco. Un fármaco puede aumentar la eliminación de otro (p. ej., a través de la inducción de las enzimas hepáticas del sistema citocromo P-450, responsables de su eliminación). Otro efecto poco comprendido de algunas combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (p. ej., ZDV con estavudina [d4T]) disminuye la actividad antirretroviral sin aumentar la eliminación del fármaco. Esta última combinación ya no se usa en la práctica clínica.
La combinación de fármacos a menudo aumenta el riesgo de que cualquiera de los fármacos tenga un efecto adverso. Los posibles mecanismos incluyen los siguientes:
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Metabolismo hepáticos de los inhibidores de la proteasa por el citocromo P-450: el resultado es una disminución del metabolismo (con aumento de las concentraciones) de otros fármacos.
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Toxicidades aditivas: por ejemplo, combinación de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa de primera generación, como d4T y didanosina (ddI), que aumentan la probabilidad de que se produzcan efectos metabólicos adversos y neuropatía periférica. Además, el uso de tenofovir disoproxil fumarato en un régimen reforzado con ritonavir aumenta los niveles plasmáticos de tenofovir disoproxil y, en pacientes susceptibles con ciertas comorbilidades, causa disfunción renal.
Muchos fármacos pueden interferir sobre la acción de los antirretrovirales (véase Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug Interactions) por lo que siempre deben evaluarse las interacciones antes de incorporar un nuevo fármaco.
Además de las interacciones farmacológicas, los siguientes elementos influyen en la actividad de los antirretrovirales y deben evitarse:
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El zumo de pomelo, que inhibe una enzima en el tubo digestivo que degrada al inhibidor de la proteasa saquinavir y por lo tanto aumenta su biodisponibilidad
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La hierba de San Juan, que puede aumentar el metabolismo de los inhibidores de la proteasa (IP) y de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) y, en consecuencia reducir sus concentraciones en plasma.
Efectos adversos de los antirretrovirales
Los antirretrovirales pueden provocar efectos adversos significativos (véase tabla Antirretrovirales). Algunos de estos efectos, sobre todo la anemia, la hepatitis, la insuficiencia renal, la pancreatitis y la intolerancia a la glucosa, pueden detectarse con análisis de sangre antes de que causen síntomas. Los pacientes deben evaluarse de manera regular, tanto por la clínica como con pruebas de laboratorio apropiadas (hemograma completo; pruebas en sangre para detectar hiperglucemia, hiperlipidemia, lesión hepática y pancreática y función renal; análisis de orina), en especial después de administrar fármacos nuevos o del desarrollo de síntomas de etiología dudosa.
Los efectos metabólicos consisten en síndromes interrelacionados caracterizados por redistribución grasa, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. La grasa subcutáneoa suele redistribuirse de la cara y de los miembros al tronco, cuello, mamas y abdomen, efecto estético que puede estigmatizar y afectar a los pacientes. El relleno de los surcos faciales profundos residuales con inyecciones de colágeno o de ácido poliláctico puede ser beneficioso.
La obesidad central, la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina, que en conjunto constituyen el síndrome metabólico, aumentan el riesgo de IM, accidente cerebrovascular y demencia.
Los antivirales de todas las clases pueden contribuir a producir estos efectos metabólicos, pero los inhibidores de la proteasa son los que están involucrados más claramente. Algunos fármacos de la TAR más antigua, como ritonavir o d4T, a menudo producen efectos metabólicos. Otros, como tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir o darunavir (incluso cuando está combinado con dosis bajas de ritonavir), raltegravir y maraviroc, parecen ejercer efectos escasos o mínimos sobre la lipidemia.
Los mecanismos que ocasionan los efectos metabólicos parecen ser múltiples, como la toxicidad mitocondrial. El riesgo de que aparezcan efectos metabólicos (máximo con los inhibidores de la proteasa) y toxicidad mitocondrial (máximo con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa) varía según la clase y dentro de cada clase de fármacos (p. ej., entre los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, es máximo en el d4T).
Los efectos metabólicos dependen de la dosis y suelen comenzar durante el primero o los primeros 2 años del tratamiento. La acidosis láctica es infrecuente pero puede ser letal.
El hígado graso no alcohólico se reconoce cada vez con mayor frecuencia en pacientes que viven con HIV. Ciertos medicamentos antirretrovirales de primera generación causaron esteatosis y, a medida que disminuyó su uso, la incidencia de esteatosis se redujo. No obstante, incluso con los medicamentos antirretrovirales de última generación, parece existir cierto riesgo de esteatosis.
Los efectos a largo plazo y el tratamiento óptimo de los efectos metabólicos no se definieron con precisión. Los hipolipemiantes (estatinas) y los fármacos sensibilizadores de la insulina (glitazonas) pueden ser útiles. Se debe asesorar a los pacientes sobre cómo mantener una dieta saludable y actividad física regular para ayudar a promover la salud. (Véase también las recomendaciones de la HIV Medicine Association de la Infectious Diseases Society of America y del Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)
Las complicaciones óseas de la ART abarcan osteopenia asintomática y osteoporosis, que son frecuentes. A veces puede producirse una osteonecrosis de las articulaciones grandes como la cadera y el hombro, que produce dolor y disfunción articular intensos. Los mecanismos que generan las complicaciones óseas se comprenden poco.
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI)
Los pacientes que empiezan la ART a veces experimentan deterioro clínico, incluso aunque las concentraciones de HIV en la sangre se supriman y su recuento de CD4 aumente, debido a una reacción inmunitaria contra las infecciones oportunistas subclínicas o contra antígenos microbianos residuales tras el tratamiento exitoso de las infecciones oportunistas. El SIRI ocurre generalmente en los primeros meses de tratamiento, pero en ocasiones se retrasa. El SIRI puede complicar prácticamente cualquier infección oportunista e incluso tumores (p. ej., el sarcoma de Kaposi), pero suele ser autolimitada o responde a los regímenes breves de corticosteroides.
El SIRI tiene dos formas:
El SIRI paradójico ocurre generalmente en los primeros meses de tratamiento y en general se resuelve solo. De lo contrario, los corticosteroides administrados por un corto tiempo, a menudo son eficaces. Es más probable que el SIRI paradójico cause síntomas y que los síntomas sean graves cuando se inicie la terapia antirretroviral poco después de comenzar el tratamiento de una infección oportunista. Por lo tanto, para algunas infecciones oportunistas, el TAR se retrasa hasta que el tratamiento de la infección oportunista haya reducido o eliminado la infección.
En pacientes con SIRI desenmascarado, la infección oportunista recién identificada se trata con medicamentos antimicrobianos. Ocasionalmente, cuando los síntomas son graves, también se usan corticosteroides. Por lo general, cuando se produce un SIRI desenmascarado, se continúa el tratamiento con TAR. Una excepción es la meningitis criptocócica. Luego, la TAR se interrumpe temporalmente hasta que se controla la infección.
Para determinar si el deterioro clínico se debe a un fracaso terapéutico o un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, es preciso definir la persistencia de infecciones activas con cultivos, lo que puede resultar difícil.
Interrupción del tratamiento antirretroviral
La interrupción del tratamiento antirretroviral suele ser seguro si todos los fármacos dejan de tomarse simultáneamente, pero las concentraciones de los medicamentos de metabolismo lento (p. ej., nevirapina) pueden continuar siendo altos, y por lo tanto aumentar el riesgo de resistencia. La interrupción puede ser necesaria si otras enfermedades requieren tratamiento o si la toxicidad de los fármacos es intolerable o debe evaluarse. Una vez interrumpido el fármaco para identificar el responsable de la toxicidad, los médicos pueden reiniciar la mayoría de los medicamentos sin inconvenientes como monoterapia durante algunos días.
NotA: la excepción más importante es el abacavir; los pacientes con fiebre o exantema durante la exposición previa al abacavir pueden presentar reacciones de hipersensibilidad graves, incluso mortales, ante la reexposición. El riesgo de una reacción adversa a abacavir es 100 veces mayor en pacientes con HLA-B*57: 01, que se puede detectar mediante pruebas genéticas.
