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Terapia sistémica para el cáncer

Por

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Última modificación del contenido sep. 2020
Información: para pacientes

La terapia sistémica para el cáncer incluye quimioterapia (es decir, quimioterapia convencional o citotóxica), terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia (véase también Generalidades sobre la terapia oncológica). El número de terapias contra el cáncer aprobadas está aumentando rápidamente. El National Cancer Institute mantiene un listado actualizado de los medicamentos utilizados para tratar el cáncer. El listado proporciona un breve resumen de los usos de cada medicamento y enlaces a información adicional.

El fármaco ideal solo atacaría las células cancerosas y no tendría efectos adversos sobre las células normales. Aunque los medicamentos quimioterápicos más antiguos suelen ser tóxicos para las células normales, los avances en genética y biología celular y molecular han llevado al desarrollo de medicamentos más selectivos.

La mayoría de los fármacos contra el cáncer se administran por vía sistémica, por lo general por vía intravenosa o subcutánea, pero algunos se administran por vía oral. La dosificación frecuente durante períodos prolongados puede requerir dispositivos de acceso implantados por vía intravenosa.

La resistencia a los fármacos contra el cáncer es frecuente. Los mecanismos incluyen:

  • Sobreexpresión de genes diana

  • Mutación de genes diana

  • Desarrollo de vías alternativas para el metabolismo de los fármacos

  • Inactivación de fármacos por células cancerosas

  • Apoptosis defectuosa en las células cancerosas

  • Pérdida de receptores para las hormonas

Para los medicamentos para quimioterapia, uno de los mecanismos mejor caracterizados es la sobreexpresión del gen MDR1, un transportador de la membrana celular que causa salida de ciertos fármacos (p. ej., alcaloides de la vinca, taxanos, antraciclinas). Los intentos de modificar la función de MDR-1 y prevenir la resistencia a fármacos no han sido exitosos.

Quimioterapia

Los fármacos citotóxicos dañan el DNA y destruyen muchas células normales además de las células cancerosas. Los antimetabolitos, como fluorouracilo y metotrexato, son específicos del ciclo celular y no presentan una relación dosis-respuesta lineal. Por el contrario, otros fármacos (p. ej., los que forman enlaces covalentes en el DNA, también conocidos como agentes alquilantes) tienen una relación dosis-respuesta lineal, que destruye más células cancerosas a dosis más altas. En dosis altas, las sustancias que producen enlaces cruzados en el DNA dañan la médula ósea.

La terapia con un solo fármaco puede curar determinados cánceres (p. ej., coriocarcinoma, tricoleucemia). Con mayor frecuencia, se utilizan esquemas de múltiples fármacos que incorporan agentes con diferentes mecanismos de acción y distintos efectos tóxicos para aumentar la eficacia, reducir la toxicidad relacionada con la dosis y disminuir la probabilidad de farmacorresistencia. Estos esquemas dan lugar a tasas de curación sustanciales (p. ej., en leucemia aguda, cáncer testicular, linfomas y, menos a menudo, tumores sólidos, como cáncer de pulmón y cáncer nasofaríngeo). Por lo general, los esquemas de múltiples fármacos se administran en ciclos repetitivos de una combinación fija de fármacos. El intervalo entre los ciclos debe ser el más breve que permita la recuperación de los tejidos normales. La infusión continua puede aumentar la destrucción celular con algunos fármacos específicos de ciclo celular (p. ej., fluorouracilo).

En cada paciente, la probabilidad de efectos adversos debe sopesarse contra la probabilidad de beneficio. Se debe evaluar la función de órganos periféricos antes de administrar los medicamentos con toxicidad específica de órganos. La modificación de la dosis o la exclusión de ciertos fármacos puede ser necesaria en pacientes con enfermedad pulmonar (p. ej., bleomicina), insuficiencia renal (p. ej., metotrexato), disfunción hepática (p. ej., taxanos) o enfermedad cardíaca (daunorrubicina, ciclofosfamida).

Pese a estas precauciones, suele haber efectos adversos secundarios a la quimioterapia citotóxica. Los tejidos normales afectados con mayor frecuencia son aquellos con la máxima velocidad de recambio intrínseco: médula ósea, folículos pilosos y epitelio digestivo.

Los estudios de diagnóstico por imágenes (TC, RM, PET) suelen efectuarse después de 2 a 3 ciclos de tratamiento para evaluar la respuesta. El tratamiento continúa en los pacientes que responden o en los pacientes con enfermedad estable. En los pacientes cuyo cáncer progresa, el régimen suele modificarse o suspenderse.

Hormonoterapia

La hormonoterapia utiliza agonistas o antagonistas de hormonas para influir en la evolución del cáncer. Puede usarse solo o combinado con otras terapias.

La hormonoterapia es particularmente útil en el cáncer de próstata, que crece en respuesta a los andrógenos. Otros cánceres con receptores hormonales, como el de mama y el de endometrio, pueden controlarse con hormonoterapia, como a través de la unión al receptor de estrógeno (tamoxifeno). Otras terapias hormonales suprimen la conversión de andrógenos a estrógenos por aromatasa (letrozol) o inhiben la síntesis de andrógenos suprarrenales (abiraterona). El uso más común de la terapia hormonal es en el cáncer de mama. El tamoxifeno y el raloxifeno se administran típicamente durante varios años después de la cirugía del cáncer de mama (terapia adyuvante) y reducen sustancialmente el riesgo de recurrencia del cáncer.

Todos los bloqueadores hormonales causan síntomas relacionados con la deficiencia de la hormona, como tuforadas, y los antagonistas de andrógenos también inducen un síndrome metabólico que aumenta los riesgos de diabetes y cardiopatía.

La prednisona, un glucocorticoide, se utiliza en algunos cánceres como las leucemias linfáticas, los linfomas y el mieloma múltiple. En estos casos, el efecto de la prednisona se parece más a un fármaco que a una hormona.

Inmunoterapia

La inmunoterapia es la terapia sistémica más nueva contra el cáncer. La terapia inmunitaria se divide en dos formas:

  • Activo

  • Adoptiva

La terapia inmunitaria activa (mediada por la inmunidad activa) tiene como objetivo provocar o amplificar una respuesta inmunitaria contra el cáncer en un paciente con cáncer. Esto se puede hacer, por ejemplo, usando una vacuna contra las células cancerosas sola o combinada con un adyuvante, que estimula la respuesta inmunitaria deseada. Un ejemplo es el sipuleucel-T, que es una vacuna de células dendríticas utilizada para tratar el cáncer de próstata. Otra estrategia es eliminar las células T de un paciente con cáncer, modificarlas genéticamente para reconocer un antígeno relacionado con el cáncer y reinfundirlas en el paciente. El ejemplo más común de esta estrategia se denomina células T del receptor de antígeno quimérico (CAR). Las células T CAR son una terapia eficaz en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, linfomas de células B y mieloma múltiple. Aún no se ha demostrado su eficacia en los cánceres sólidos. Otra estrategia activa es administrar anticuerpos monoclonales contra la molécula de muerte programada-1 (PD-1) o el ligando de PD-1 (PD-1L) para desencadenar una respuesta del sistema inmunitario del paciente, que es presumiblemente suprimida por el cáncer en un mecanismo mediado por PD-1 o por PD-1L. Los anticuerpos PD-1 y PD-1L ahora se usan ampliamente para tratar cánceres sólidos, pero no cánceres de sangre y médula ósea. Otro ejemplo de inmunoterapia activa es la instilación del bacilo de Calmette–Guérin (BCG) en la vejiga de pacientes con cáncer de vejiga.

La terapia inmunitaria adoptiva (mediada por la inmunidad pasiva) implica la administración de anticuerpos o células anticancerosas a un paciente con cáncer. A menudo, estos son anticuerpos monoclonales producidos en el laboratorio. Por lo general, el objetivo de estos anticuerpos no es específico contra el cáncer, sino dirigido contra antígenos específicos del linaje. Estos anticuerpos pueden unirse a una toxina o a un radionúclido para aumentar su eficiencia. El ejemplo más utilizado es el rituximab, que se utiliza en pacientes con linfomas. Algunos anticuerpos son biespecíficos, con un receptor dirigido a un antígeno relacionado con el cáncer y otro a un antígeno en las células T. El objetivo es que las células T lleguen al cáncer para erradicarlo. Otro enfoque de la terapia inmunitaria adoptiva es administrar células T o células natural killer (NK) de una persona sana a una persona con cáncer. A veces, estas células se modifican genéticamente mediante la inserción de un receptor del antígeno quimérico (CAR) antineoplásico. Otras formas de terapia inmunitaria adoptiva incluyen linfocinas y citocinas, como los interferones y las interleucinas. Estas formas son menos utilizadas en la terapia contra el cáncer.

Fármacos inductores de diferenciación

Estos fármacos inducen la diferenciación de las células cancerosas. El ácido todo-trans-retinoico y el arsénico son capaces de curar la leucemia promielocítica aguda. Otros fármacos de esta clase incluyen fármacos hipometilantes, como azacitidina y decitabina, y fármacos con mutaciones específicas que bloquean la diferenciación. Los ejemplos incluyen enasidenib e ivosidenib, que contrarrestan las mutaciones en IDH2 e IDH1. Otro enfoque utiliza el venetoclax, que revierte un bloqueo de diferenciación causado por BCL2. Los fármacos diferenciadores son ineficaces en la mayoría de los cánceres.

Fármacos antiangiogénicos

Los cánceres sólidos producen factores de crecimiento que forman nuevos vasos sanguíneos necesarios para mantener el crecimiento del cáncer. Existen varios fármacos que inhiben este proceso. El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es eficaz contra cánceres renales y cáncer de colon. Los inhibidores del receptor de VEGF, como sorafenib y sunitinib, también son eficaces en el cáncer renal, los cánceres de riñón e hígado.

Terapias dirigidas

La mayoría de las terapias biológicas están dirigidas contra las vías de señalización mediadas por tirosina cinasa. El mejor ejemplo son los inhibidores de la tirosina cinasa, que incluyen imatinib, dasatinib y nilotinib, que son extremadamente eficaces en la leucemia mieloide crónica. Muchos cánceres epiteliales tienen mutaciones que activan vías de señalización sin necesidad de una interacción receptor-ligando, lo que promueve la proliferación continua de las células cancerosas. Estos genes mutados incluyen receptores de factores de crecimiento y las proteínas corriente abajo que transmiten mensajes al núcleo. Algunos ejemplos de estas terapias biológicas incluyen erlotinib, gefitinib y osimertinib, que inhiben la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos fármacos son especialmente útiles en el cáncer de pulmón. Los inhibidores de la poli- adenosina difosfato (ADP) ribosa polimerasasa se utilizan para tratar los cánceres de ovario y de mama hereditarios e incluyen olaparib, rucaparib, niraparib y talaparib. Otros ejemplos incluyen ruxolitinib y fedratinib, utilizados para tratar neoplasias mieloproliferativas, y selinexor, que inhibe el transporte de proteínas desde el núcleo al citoplasma, disminuye la proliferación celular y es eficaz en el mieloma múltiple.

Una nueva dirección en la terapia biológica contra el cáncer evalúa el uso de fármacos que inhiben el producto génico de una mutación independiente del tipo de cáncer. Algunos ejemplos son fármacos como vemurafenib, dabrafenib y encorafenib, que inhiben la proteína producida por una mutación en BRAF. Esta mutación es común en el melanoma, pero también ocurre en algunas leucemias. Otro ejemplo son los fármacos que inhiben las proteínas anormales resultantes de mutaciones MEK, como trametinib, cobimetinib y binimetinib.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se usan ampliamente para tratar algunos cánceres. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse contra antígenos que son específicos del cáncer o se sobreexpresan en células cancerosas. También pueden dirigirse contra antígenos específicos del linaje que también se encuentran en las células normales. Algunos anticuerpos monoclonales se administran en forma directa; otros están vinculados a un radionúclido o una toxina. Estos anticuerpos conectados se denominan conjugados anticuerpo-fármaco.

El trastuzumab, un anticuerpo dirigido contra una proteína llamada ERBB2, es activo en los cánceres de mama que expresan este antígeno. Los anticuerpos contra CD19 y CD20 en células B normales se usan para tratar los linfomas (rituximab), los anticuerpos anti-CD30 se usan para tratar el linfoma de Hodgkin (brentuximab vedotin) y los anticuerpos anti-CD33 se usan para tratar la leucemia mieloide aguda (gemtuzumab ozogamicina).

Varios anticuerpos monoclonales activan la inmunidad contra el cáncer (terapia inmunitaria activa) mediante la unión de inhibidores del punto de control inmunitario como PD1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab) o PD-1L (ipilimumab, tremelimumab). Estos fármacos están siendo ampliamente utilizados para tratar diversos cánceres sólidos, solos o combinados con quimioterapia.

Más recientemente, se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra el cáncer que atacan 2 o 3 antígenos. Estos anticuerpos monoclonales atacan en forma típica antígenos relacionados con el cáncer y antígenos de células T para aumentar la destrucción de células cancerosas por parte de las células T. Blinatumomab, que se dirige contra CD19 en las células de la leucemia linfoblástica aguda y contra CD3 en las células T, es un ejemplo.

Vacunas

Las vacunas diseñadas para desencadenar o potenciar la respuesta del sistema inmune a las células cancerosas han sido ampliamente estudiadas y han proporcionado típicamente poco beneficio. Sin embargo, recientemente, el sipuleucel-T, una inmunoterapia derivada de células dendríticas autólogas, es disponible para el cáncer de próstata.

Más importantes son las vacunas diseñadas para prevenir el cáncer relacionado con virus. A modo de ejemplos se mencionan las vacunas contra el papilomavirus humano (HPV), que puede prevenir los cánceres cervicales y anales (y posiblemente los cánceres de cabeza y cuello y amígdalas) y las vacunas contra el virus de la hepatitis B (HBV), que puede prevenir el cáncer de hígado.

Terapia génica

La terapia génica del cáncer no ha tenido éxito hasta ahora, excepto por el desarrollo de células T-CAR. Existe la esperanza de que la edición del gen CRISPR (repetición palindrómica corta intercalada regularmente entrelazada)/Cas9 (proteína 9 asociada a CRISPR) pueda ser útil en algunos cánceres como monoterapia o combinada con otras terapias contra el cáncer. Un ejemplo de biología sintética es la alteración de la expresión del antígeno en las células normales de manera que no sean destruidas por las células T CAR o los anticuerpos monoclonales biespecíficos.

Terapia dirigida se refiere a tratamientos contra un gen o un producto genético específico que se cree que es importante como causa o en la progresión de un cáncer y no designa el sitio anatómico (p. ej., mama) o incluso el tipo de célula. Por ejemplo, los pacientes con una mutación BRAF podrían recibir un inhibidor de BRAF independientemente de si tienen un melanoma o una leucemia. Los objetivos de la terapia generalmente se identifican mediante el análisis genético del cáncer de cada paciente. Un ejemplo de terapia dirigida es el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, dasatinib, nilotinib) en la leucemia mieloide crónica, un cáncer causado por una mutación (BCRABL1). Sin embargo, la mayoría de los cánceres son causados por decenas o incluso centenares de mutaciones, lo que hace que el abordaje sea mucho más complejo.

Recientemente, se crearon fármacos dirigidos contra la mutación FLT3 (midostaurina) y de la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2) (enasidenib) para tratar algunas formas de leucemia mieloide aguda y mastocitosis sistémica (midostaurina). Otros medicamentos que se dirigen contra los receptores para VEGF y EGFR son en su mayoría inhibidores de la cinasa de moléculas pequeñas (p. ej., sorafenib, erlotinib, gefitinib, sunitinib, regorafenib).

En algunas afecciones hematológicas, como la policitemia vera y la mielofibrosis asociada a neoplasias mieloproliferativas, se utilizan inhibidores de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).

Los medicamentos dirigidos contra la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) están disponibles para el cáncer de ovario con mutación de BRCA, el cáncer de las trompas uterinas (de Falopio) y el cáncer peritoneal. Estos fármacos incluyen olaparib, rucaparib y niraparib. Los efectos adversos incluyen toxicidad en la médula ósea (p. ej., infección, sangrado), fatiga, diarrea, cefalea, vértigo y anomalías hepáticas y renales.

La forma más avanzada de terapia génica consiste en modificar genéticamente las células T de un paciente con cáncer insertando un receptor para un antígeno en sus células cancerosas. Por ejemplo, los antígenos CD19 o CD20 junto con una señal estimuladora para promover la proliferación de células T se utilizan en pacientes con leucemia linfoblástica aguda o linfoma. Estas células T modificadas se designan como células con receptor de antígeno quimérico o células CAR-T. Estas células pueden producir remisiones en pacientes con enfermedad avanzada. Recientemente, se pusieron a disposición dos terapias con células CAR-T, tisagenlecleucel para pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda avanzada y axicabtagene ciloleucel para linfomas avanzados.

Virus oncolíticos

Algunos virus, denominados virus oncolíticos, parecen matar en forma selectiva o relativamente selectiva a las células cancerosas, estimulan el sistema inmunitario contra las células cancerosas, o cumplen ambas funciones. El único virus oncolítico disponible es el talimógeno laherparepvec, que se inyecta en el cáncer en pacientes con melanoma. Este virus, un herpesvirus modificado, está diseñado para producir una proteína que estimula una respuesta anticancerígena mediada por el sistema inmunitario y para expresar una proteína que tiene efectos similares. Debido a que el virus está modificado genéticamente, podría considerarse como una forma indirecta de terapia génica.

Tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes

En algunos cánceres con una alta probabilidad de recurrencia después de la cirugía y/o la radioterapia, se administran quimioterápicos, hormonas y/o terapia biológica para reducir el riesgo de recurrencia, incluso cuando no hay evidencias de cáncer residual. Esta estrategia es eficaz en muchos cánceres y se denomina terapia adyuvante. La radioterapia también se puede administrar después de la cirugía o la quimioterapia y se conoce como radioterapia adyuvante.

A veces, el tratamiento con quimioterapia, hormonas y/o terapia biológica se administra antes de la cirugía definitiva o la radioterapia, en cuyo caso se denomina terapia neoadyuvante. La terapia neoadyuvante tiene varios objetivos. Una manera consiste en reducir el tamaño del cáncer, lo que permite una cirugía menos extensa y/o un campo de radioterapia más pequeño. Otro objetivo puede ser medir la respuesta a la terapia neoadyuvante y/o evaluar el cáncer cuando se extirpe quirúrgicamente, lo que permite una predicción más precisa del valor potencial de la terapia adyuvante. La terapia neoadyuvante se utiliza cada vez más en los cánceres de mama, ovario, colorrectal, pulmón, gástrico y otros. A veces, un cáncer que de otra manera no podría ser extirpado mediante cirugía es operable después de la terapia neoadyuvante.

Más información

El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

Información: para pacientes
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