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Síndrome hipereosinofílico

(Síndrome hipereosinofílico idiopático)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

Última modificación del contenido dic. 2018
Información: para pacientes
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El síndrome hipereosinofílico es una enfermedad caracterizada por eosinofilia en sangre periférica, con manifestaciones de compromiso o disfunción orgánica directamente relacionada con la eosinofilia sin parasitosis, alergias u otras causas secundarias de eosinofilia. Los síntomas son innumerables, lo que depende del órgano afectado. El diagnóstico implica descartar otras causas de eosinofilia, y estudios de médula ósea y citogenéticos. Por lo general, el tratamiento comienza con prednisona, y en un subtipo frecuente incluye imatinib.

Tradicionalmente, el síndrome hipereosinofílico se define como eosinofilia en sangre periférica > 1.500/microL que persiste 6 meses. (Véase también Producción y función de los eosinófilos).

Antes, se consideraba que el síndrome hipereosinofílico era idiopático, pero en la actualidad, se sabe que es causado por diversos trastornos, algunos de los cuales tienen causas conocidas. Una limitación de la definición tradicional es que no incluye a los pacientes con algunas de las mismas anomalías (p. ej., defectos cromosómicos) que son causas conocidas de síndrome hipereosinofílico pero que no cumplen la definición tradicional del síndrome hipereosinofílico respecto del grado o el tiempo de evolución de la eosinofilia. Otra limitación es que algunos pacientes con eosinofilia y lesiones orgánicas que caracterizan al síndrome hipereosinofílico necesitan tratamiento antes de los 6 meses requeridos para confirmar los criterios diagnósticos tradicionales. La eosinofilia de cualquier etiología puede causar los mismos tipos de daño tisular.

El síndrome hipereosinofílico es raro, tiene una prevalencia desconocida y la mayoría de las veces afecta a individuos de 20 a 50 años de edad. Sólo algunos pacientes con eosinofilia prolongada presentan la disfunción orgánica que caracteriza al síndrome hipereosinofílico. Si bien puede haber compromiso de cualquier órgano, en general afecta el corazón, los pulmones, la piel y el sistema nervioso. El compromiso cardíaco puede causar morbimortalidad significativa.

Subtipos

Hay 2 subtipos amplios de síndrome hipereosinófilo (véase tabla Subtipos de síndrome hipereosinofílico):

  • Variante mieloprofilerativa

  • Variante linfoproliferativa

La variante mieloproliferativa se asocia a menudo con una pequeña deleción intersticial en el cromosoma 4 en el sitio CHIC2 que produce el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA (que tiene actividad de tirosina cinasa capaz de transformar las células hematopoyéticas). Los pacientes suelen presentar

  • Esplenomegalia

  • Trombocitopenia

  • Anemia

  • Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12

  • Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados

  • Mielofibrosis

A menudo, los pacientes con el subtipo mieloproliferativo tienen fibrosis endomiocárdica y rara vez pueden presentar leucemia mieloide agudo o leucemia linfoblástica aguda. Los pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA suelen ser de sexo masculino y pueden responder al imatinib (un inhibidor de la tirosina cinasa).

Una pequeña proporción de pacientes con la variante mieloproliferativa del síndrome hipereosinofílico tiene cambios citogenéticos que afectan al receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) y también puede ser sensible a los inhibidores de la tirosina cinasa como el imatinib (1). Otras anomalías citogenéticas incluyen el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) o de la Janus cinasa 2 (JAK2).

La variante linfoproliferativa se asocia con una población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante. La PCR muestra una reorganización del receptor de células T clonal. Los pacientes presentan con mayor frecuencia

  • Angioedema o anomalías cutáneas

  • Hipergammaglobulinemia (en especial IgE)

  • Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero)

Los pacientes con la variante linfoproliferativa también tienen una respuesta favorable más frecuente a los corticoides y en ocasiones presentan linfoma de linfocitos T.

Otras variantes del síndrome hipereosinofílico son la leucemia eosinófila crónica, el síndrome de Gleich (eosinofilia cíclica y angiodema), síndrome hipereosinofílico familiar mapeado en 5q 31-33 y otros síndromes específicos de órganos. En los síndromes eosinofílicos de órganos específicos, la infiltración eosinofílica se limita a un solo órgano (p. ej., enfermedad gastrointestinal eosinofílica, neumonía eosinofílica crónica2).

Puede haber hiperleucocitosis en pacientes con leucemia eosinófila y recuentos muy altos de eosinófilos (p. ej., > 100.000 células/microL). Los eosinófilos pueden formar agregados que ocluyen pequeños vasos sanguíneos, lo que causa isquemia tisular y microinfartos. Las manifestaciones comunes son hipoxia cerebral o pulmonar (p. ej., encefalopatía, disnea o insuficiencia respiratoria).

Tabla
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Subtipos de síndrome hipereosinofílico

Característica

Variante mieloproliferativa

Variante linfoproliferativa

Genética

Reordenamiento de PDGFRAPDGFRB, FGFR1, o JAK2

Población clonal de linfocitos T con fenotipo aberrante

Manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio

Anemia

Aumento de las concentraciones séricas de vitamina B12

Fibrosis endomiocárdica

Eosinófilos hipogranulosos o vacuolados

Mielofibrosis

Esplenomegalia

Trombocitopenia

Angioedema

Inmunocomplejos circulantes (a veces, con enfermedad del suero)

Hipergammaglobulinemia (en especial IgE)

Anomalías de la piel

Mayor riesgo de trastorno futuro

Linfoma de linfocitos T

Respuesta a fármacos

Imatinib y otros inhibidores de tirosina cinasa

Corticosteroides

Referencias generales

  • 1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.

  • 2. Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 92:1243–1259, 2017.

Signos y síntomas

Los síntomas son diversos y dependen del órgano disfuncional (véase tabla Anormalidades en pacientes con síndrome hipereosinofílico).

Tabla
icon

Anormalidades en pacientes con síndrome hipereosinofílico

Aparato o sistema

Prevalencia

Manifestaciones

General

50%

Anorexia

Cansancio

Fiebre

Mialgias

Debilidad

Pérdida de peso

Cardiopulmonar

> 70%

Trombos murales y émbolos

Miocardiopatía restrictiva o infiltrativa, o insuficiencia mitral o tricuspídea con tos, disnea, insuficiencia cardíaca, arritmias, enfermedad endomiocárdica, infiltrados pulmonares y derrames pleurales

Dermatológica

> 50%

Angioedema

Dermatografismo

Prurito

Erupciones (incluidos eccema y urticaria)

Hematológico

> 50%

Anemia

Linfadenopatías

Esplenomegalia

Fenómenos tromboembólicos

Trombocitopenia

Neurológico

> 50%

Embolias cerebrales con déficits focales

Encefalopatía difusa con alteración de la conducta y la función cognitiva, y espasticidad

Neuropatía periférica

GI

> 40%

Cólicos abdominales

Diarrea

Náuseas

Inmunitarias

40%

Inmunocomplejos circulantes con enfermedad del suero

Concentraciones elevadas de inmunoglobulinas (en especial, IgE)

En ocasiones, los pacientes con eosinofilia pronunciada (p. ej., recuentos de eosinófilos > 100.000/microL) presentan complicaciones de hiperleucocitosis, como manifestaciones de hipoxia cerebral o pulmonar (p. ej., encefalopatía, disnea o insuficencia respiratoria). También pueden ocurrir otras manifestaciones trombóticas (p. ej., trombos murales cardíacos).

Diagnóstico

  • Exclusión de eosinofilia secundaria

  • Pruebas para detectar daño de órganos

  • Examen de médula ósea con pruebas citogenéticas

Hay que considerar la evaluación de un síndrome hipereosinofílico en pacientes con eosinofilia periférica > 1.500/microL presente en más de una ocasión, sin causa reconocida, en particular cuando hay manifestaciones de lesión orgánica. Deben solicitarse estudios complementarios para descartar trastornos que causan eosinofilia.

La evaluación para lesiones orgánicas debe incluir pruebas bioquímicas en sangre (p. ej., enzimas hepáticas, creatina cinasa, funcionalidad renal y troponina); ECG, ecocardiografía, pruebas de funcionalidad pulmonar y TC de tórax, abdomen y pelvis. Se realiza la aspiración y biopsia de médula ósea con citometría de flujo, pruebas citogenéticas y PCR con transcriptasa inversa o hibridación in situ fluorescente (FISH) para identificar el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA y otras causas posibles de eosinofilia.

Pronóstico

Por lo general, la muerte se debe a una disfunción de órganos, en particular el corazón. El grado y la duración de la eosinofilia no predicen el compromiso cardíaco. El pronóstico varía según la respuesta al tratamiento. La respuesta al imatinib mejora el pronóstico en pacientes con gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA y otros genes de fusión que responden. El tratamiento actual ha mejorado el pronóstico.

Tratamiento

  • Corticoides para la hipereosinofilia y, a menudo, para el tratamiento concurrente de lesiones orgánicas

  • Imatinib en pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA y otros genes similares

  • A veces medicamentos para controlar el recuento de eosinófilos (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa, etopósido, cladribina)

  • Tratamiento de sostén

Los tratamientos incluyen terapia inmediata, definitivas (dirigidas al trastorno en sí mismo) y de apoyo (1).

Tratamiento inmediato

En pacientes con eosinofilia muy marcada o con complicaciones de la hiperleucocitosis (observadas, por lo general, en pacientes con leucemia eosinófila), deben iniciarse corticoides IV en alta dosis (p. ej., prednisona 1 mg/kg o equivalente) lo antes posible. Si el recuento de eosinófilos es mucho más bajo (p. ej., 50%) después de 24 h, puede repetirse la dosis de corticoides en forma diaria; si no, puede iniciarse un tratamiento alternativo (p. ej., hidroxiurea). Una vez que el recuento de eosinófilos comienza a declinar y se encuentra bajo un mejor control, se pueden iniciar fármacos adicionales.

Tratamiento definitivo

Por lo general, los pacientes con el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA (o genes de fusión similares) reciben tratamiento con imatinib (2) y, en particular si se sospecha una lesión cardíaca, corticosteroides. Si el imatinib es ineficaz o mal tolerado, puede indicarse otro inhibidor de la tirosina cinasa (p. ej., dasatinib, nilotinib, sorafenib) o utilizar un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes sin el gen de fusión asociado con FIP1L1/PDGFRA, aunque sean asintomáticos, suelen recibir una dosis de prednisona de 60 mg (o 1 mg/kg) por vía oral para determinar la respuesta a los corticoides (es decir, la disminución del recuento de eosinófilos). En pacientes con síntomas o daño orgánico, se continúa con predisona en la misma dosis durante 2 semanas para después reducirla gradualmente. Los pacientes sin síntomas ni lesiones orgánicas son controlados durante no menos de 6 meses para detectar estas complicaciones. Si no es posible reducir gradualmente los corticoides, puede recurrirse a un fármaco ahorrador de corticoides (p. ej., hidroxiurea, interferón alfa).

Tratamiento de sostén

Puede requerirse tratamiento farmacológico de apoyo y cirugía en caso de manifestaciones cardíacas (p. ej., miocardiopatía infiltrativa, lesiones valvulares, insuficiencia cardíaca). Las complicaciones trombóticas pueden exigir la administración de fármacos antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticlopidina); si hay un trombo mural en el ventrículo izquierdo o si persisten los ataques isquémicos transitorios pese a la medicación con aspirina está indicada la anticoagulación.

Tratamientos experimentales

El mepolizumab y otros anticuerpos anti-IL-5 se investigan en la actualidad para el síndrome hipereosinofílico. El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra la interleucina 5 (un regulador de la producción de eosinófilos). El mepolizumab disminuye la eosinofilia y la necesidad de dosis altas de corticosteroides (3) y actualmente está disponible para uso paliativo en los Estados Unidos para pacientes con síndrome hipereosinofílico refractario.

Referencias del tratamiento

Conceptos clave

  • El síndrome hipereosinofílico es eosinofilia en sangre periférica (> 1500/microL) no causada por causas secundarias parasitarias, alérgicas o de otro tipo de eosinofilia, que ha persistido 6 meses y causó lesiones o disfunciones orgánicas.

  • El síndrome hipereosinofílico parece ser una manifestación de una serie de trastornos hematopoyéticos, algunos de los cuales tienen una causa genética.

  • Puede haber compromiso de cualquier órgano, pero en general afecta el corazón, los pulmones, el bazo, la piel y el sistema nervioso; la afectación cardíaca puede causar una morbimortalidad importante.

  • Hacer pruebas para afectación de órganos, que incluyen enzimas hepáticas; concentraciones de creatina cinasa, creatinina y troponina; ECG y ecocardiografía; pruebas de funcionalidad pulmonar y TC de tórax, abdomen y pelvis.

  • Hacer examen de médula ósea con pruebas citogenéticas para identificar una causa.

  • Administrar corticosteroides para la hipereosinofilia grave y/o las lesiones orgánicas. Los inhibidores de la tirosina cinasa tales como bajas dosis de imatinib pueden ser beneficiosos en subtipos asociados con anormalidades cromosómicas características.

Información: para pacientes
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