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Trombocitemia esencial

(Trombocitosis esencial, trombocitemia primaria)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificación del contenido feb. 2019
Información: para pacientes
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La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por aumento del recuento de plaquetas, hiperplasia megacariocítica y una tendencia hemorrágica o trombótica. Los signos y síntomas pueden consistir en debilidad, cefalea, parestesias, hemorragia, y eritromelalgia con isquemia digital. El diagnóstico se basa en un recuento de plaquetas > 450.000/mcL, masa eritrocítica normal o hematocrito normal en presencia de depósitos adecuados de hierro y ausencia de mielofibrosis, cromosoma Filadelfia (o reordenamiento BCR-ABL) o trastornos reactivos que podrían causar trombocitosis. El tratamiento es controvertido, pero puede incluir aspirina. Los pacientes > 60 años y aquellos con trombosis y ataques isquémicos transitorios presentan mayor riesgo de eventos tromboembólicos subsiguientes. Los datos sugieren que el riesgo de trombosis no es proporcional al recuento de plaquetas.

Etiología

La trombocitemia esencial es un trastorno clonal de células madre hematopoyéticas que causa un aumento en la producción de plaquetas. Por lo general, la trombocitemia esencial muestra picos bimodales de incidencia entre los 50 y 70 años, y un pico distinto en mujeres jóvenes.

Una mutación en la enzima Janus cinasa 2 (JAK2), JAK2V617F, está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes; JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrada en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Otros pacientes tienen mutaciones en el exón 9 del gen (CALR) de la calreticulina y unos pocos presentan mutaciones somáticas adquiridas del gen del receptor de trombopoyetina (MPL).

Algunos síndromes mielodisplásicos (p. ej., anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis [RARS-T], el síndrome 5q-) pueden presentarse con un recuento plaquetario elevado.

Fisiopatología

La trombocitemia puede llevar a

  • Oclusiones microvasculares (generalmente reversibles)

  • Trombosis de grandes vasos

  • Hemorragia

Las oclusiones microvasculares a menudo involucran vasos pequeños de las partes distales de los miembros (que causan eritromelalgia), el ojo (que causa migraña ocular) o el sistema nervioso central (que causa un ataque isquémico transitorio). No todos los pacientes experimentan síntomas microvasculares, incluso cuando el recuento de plaquetas es alto.

El riesgo de trombosis de grandes vasos que causa trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aumenta en la trombocitemia esencial. Sin embargo, no hay correlación entre el recuento de plaquetas y la trombosis.

La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, alrededor de 1,5 millones de plaquetas/mcL) debido a una deficiencia adquirida del factor de Von Willebrand causada por la absorción y la proteólisis de los multímeros de von de Willebrand de alto peso molecular por parte de las plaquetas, lo que ocasiona un síndrome de von Willebrand adquirido.

Signos y síntomas

Los síntomas frecuentes son

  • Debilidad

  • Hematomas y sangrado

  • Gota

  • Migrañas oculares

  • Parestesias de las manos y los pies

  • Eventos trombóticos

La trombosis puede causar síntomas en la localización afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; dolor o edema en las piernas en caso de trombosis de los miembros inferiores, dolor torácico y disnea en caso de embolia pulmonar).

Por lo general, la hemorragia es leve, rara vez espontánea, y se manifiesta conepistaxis, predisposición a hematomas o hemorragia digestiva. Sin embargo, puede ocurrir una hemorragia grave en un pequeño porcentaje de los casos con trombocitosis extrema.

Puede ocurrir eritromelalgia (ardor en las manos y los pies, con calor, eritema, y a veces isquemia digital). El bazo puede ser palpable, pero la esplenomegalia significativa es inusual y debería sugerir otra neoplasia mieloproliferativa.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis de sangre periférica

  • Exclusión de causas de trombocitosis secundaria

  • Estudios citogenéticos

  • Mutación JAK2 por PCR (polymerase chain reaction), y, si es negativa, análisis de mutación CALR o MPL

  • Posiblemente, examen de médula ósea

El recuento de plaquetas puede es > 450.000/mcL pero puede ser > 1.000.000/mcL. El recuento plaquetario puede disminuir durante el embarazo. El frotis periférico puede mostrar plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos.

La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión y hay que considerarla en pacientes en quienes se descartan causas reactivas comunes de trombocitosis y otras neoplasias mieloproliferativas. Si se identifican citopenias, debería considerarse un síndrome mielodisplásico.

Si se sospecha trombocitemia esencial, se debe solicitar hemograma completo, frotis de sangre periférica, estudios de hierro y estudios genéticos, incluido un análisis cuantitativo de JAK2 V617F, junto con un ensayo de BCR-ABL para excluir leucemia mieloide crónica (LMC, que puede manifestarse solo con trombocitosis). Si los ensayos para JAK2 y BCR-ABL son negativos, se deben realizar ensayos de mutaciones en CALR y MPL. El diagnóstico de trombocitemia esencial requiere hematocrito, recuento de leucocitos, VCM y estudios de hierro, normales y la ausencia detranslocación BCR-ABL.

El análisis de mutaciones siempre debe ser cuantitativo porque la carga del alelo del gen conductor en la trombocitemia esencial positiva para JAK2 V617F, no supera el 50%; este hallazgo sugiere policitemia vera o mielofibrosis primaria.

Las directrices de la Organización Mundial de la Salud sugieren que para el diagnóstico de trombocitopenia esencial se requiere una biopsia de médula ósea que muestre un mayor número de megacariocitos maduros aumentados de tamaño, pero este criterio nunca ha sido validado en ensayos prospectivos y un examen de médula ósea no distingue una trombocitemia esencial de una policitemia vera. Se pueden realizar estudios citogenéticos en el material aspirado de la médula ósea y esta se puede utilizar para determinar si hay fibrosis significativa.

La policitemia vera se puede manifestar inicialmente con trombocitosis y se puede confundir con trombocitemia esencial (la trombocitosis puede predominar en la policitemia vera, ya sea debido a la expansión del volumen plasmático o porque las otras manifestaciones de policitemia aún no han aparecido). Además, alrededor del 25% de los pacientes (principalmente mujeres) en lo que inicialmente se cree que existe una trombocitemia esencial, con el tiempo se descubre una policitemia vera franca, con aumento del hematocrito y de la carga del alelo JAK2V617F.

Pronóstico

La expectativa de vida es casi normal. Si bien los síntomas son frecuentes, la evolución de la enfermedad a menudo es benigna. Las complicaciones trombóticas arteriales y venosas graves son raras, pero pueden ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en < 2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a tratamiento citotóxico, incluso hidroxiurea. Algunos pacientes desarrollan mielofibrosis secundaria, especialmente hombres con mutaciones JAK2V617F o CALR tipo 1.

Tratamiento

  • Aspirina

  • Fármacos que reducen las plaquetas (p. ej., hidroxiurea, anagrelida)

  • Rara vez, plaquetoféresis

  • Pocas veces agentes citotóxicos

  • Pocas veces interferón

  • Pocas veces trasplante de células madre

En caso de síntomas vasomotores leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) y para reducir el riesgo de trombosis en pacientes de bajo riesgo, suele ser suficiente la aspirina en dosis de 81 mg por vía oral 1 vez al día, pero una dosis más elevada podría indicarse si fuera necesario. La migraña grave puede requerir un control de la reducción del recuento de plaquetas. La utilidad de la aspirina durante el embarazo no está probada y puede provocar hemorragias en pacientes con trombocitemia esencial y mutación en CALR.

El ácido aminocaproico o el ácido tranexámico es eficaz para controlar la hemorragia debido al síndrome de von Willebrand adquirido durante procedimientos menores, como el trabajo dental. Los procedimientos principales pueden requerir la optimización de los recuentos de plaquetas.

El trasplante de células madre alogénico rara vez se usa en la trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz si hay transformación a leucemia aguda.

Disminución del recuento de plaquetas

Como el pronóstico suele ser bueno y no existe correlación entre el grado de trombocitosis y de trombosis, no deben indicarse fármacos potencialmente tóxicos que reduzcan el recuento de plaquetas solo para normalizar el recuento plaquetario en pacientes asintomáticos. Por lo general, las indicaciones consensuadas para la terapia de reducción del recuento plaquetario incluyen

  • Factores de riesgo cardiovascular

  • Ataques isquémicos transitorios

  • Edad avanzada

  • Sangrado significativo

  • Necesidad de un procedimiento quirúrgico en pacientes con trombocitosis extrema y baja actividad de cofactor de ristocetina

  • A veces migraña grave

Sin embargo, no hay datos que prueben que el tratamiento citotóxico para reducir el recuento de plaquetas reduzca el riesgo trombótico o mejore la supervivencia.

Los fármacos usados para reducir el recuento plaquetario son la anagrelida, el interferón alfa-2b y la hidroxiurea. Por lo general, la hidroxiurea se considera el fármaco de elección para el uso a corto plazo. Como la anagrelida y la hidroxiurea atraviesan la placenta, están indicadas durante el embarazo; cuando es necesario, puede administrarse interferón alfa-2b a embarazadas. El interferón es la terapia más segura para la migraña.

La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control. Se inicia con una dosis de 500 a 1.000 mg por vía oral 1 vez al día. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4.000/microL, se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando el valor se normaliza. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. El objetivo es el alivio de los síntomas màs que la normalización del recuento de plaquetas. La suspensión demasiado rápida de la hidroxiurea puede provocar un rebote rápido y un ciclado plaquetario. El papel del ruxolitinib, un inhibidor de JAK1/JAK2, se encuentra actualmente en estudio.

Se ha recurrido a la eliminación de las plaquetas (plaquetoféresis) en casos raros de hemorragia grave o trombosis recurrente o antes de cirugía de urgencia para reducir de inmediato el recuento de plaquetas. Sin embargo, la plaquetoféresis rara vez es necesaria. Sus efectos son transitorios, con un rápido rebote en el recuento de plaquetas. La hdroxiurea o la anagrelida no proporcionan un efecto inmediato, pero se deben iniciar al mismo tiempo que la plaquetoféresis.

Conceptos clave

  • La trombocitemia esencial es una anormalidad clonal de una célula madre hematopoyética multipotente que conduce a un aumento de las plaquetas.

  • Los pacientes presentan un riesgo elevado de trombosis microvascular, hemorragia y, rara vez, trombosis macrovascular.

  • La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión; en particular, deben descartarse otras neoplasias mieloproliferativas y trombocitosis reactiva (secundaria).

  • Los pacientes asintomáticos no precisan terapia. La aspirina generalmente es efectiva para eventos microvasculares (migraña ocular, eritromelalgia y ataques isquémicos transitorios).

  • Algunos pacientes con trombocitosis extrema requieren un tratamiento más agresivo para controlar el recuento de plaquetas; tales medidas incluyen hidroxiurea, anagrelida, interferón alfa-2b y plaquetoféresis.

Información: para pacientes
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