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Síndrome de Down (trisomía 21)

(Síndrome de Down, trisomía G)

Por

Nina N. Powell-Hamilton

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido oct. 2018
Información: para pacientes
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El síndrome de Down es una anomalía del cromosoma 21 que puede causar discapacidad intelectual, microcefalia, talla baja y cara característica. Las anomalías físicas y el desarrollo anormal sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis citogenético. El manejo depende de las manifestaciones y anomalías específicas.

La incidencia global entre los nacidos vivos es de alrededor de 1/700, pero el riesgo aumenta con la edad de la madre. En madres de 20 años, el riesgo es de 1/2.000 nacimientos; en las de 35 años, es de 1/365; y en las de 40, es de 1/100. Sin embargo, como la mayoría de los nacimientos ocurren en mujeres más jóvenes, la mayoría de los niños con síndrome de Down son hijos de mujeres < 35 años; y sólo el 20% de los niños con síndrome de Down son hijos de madres > 35 años.

Etiología

En alrededor del 95% de los casos, hay un cromosoma 21 completo adicional (trisomía 21), que generalmente proviene de la madre. Estas personas tienen 47 cromosomas.

El 5% restante de las personas con síndrome de Down tienen el conteo normal de 46 cromosomas, pero tienen un cromosoma 21 extra translocado a otro cromosoma (el cromosoma anormal resultante se sigue contado sólo como 1).

La traslocación más frecuente es t(14;21), en la que un fragmeto de un cromosoma 21 adicional está unido al cromosoma 14. En alrededor de la mitad de los casos con translocación t(14;21), ambos padres tienen cariotipos normales, lo que indica una traslocación de novo. En la otra mitad, uno de los progenitores (casi siempre la madre), aunque con fenotipo normal, tiene sólo 45 cromosomas, uno de los cuales es t(14;21). En teoría, la probabilidad de que una madre portadora tenga un hijo con síndrome de Down es de 1:3, pero el riesgo real es más bajo (alrededor de 1:10). Si el padre es el portador, el riesgo es sólo de 1:20.

La siguiente traslocación en orden de frecuencia es la t(21;22). En estos casos, las madres portadoras tienen un riesgo de aproximadamente 1:10 de tener un hijo con síndrome de Down; el riesgo es menor para los padres portadores.

Un cromosoma de translocación 21q21q, que ocurre cuando el cromosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma 21, es mucho menos común. Es particularmente importante determinar si uno de los padres es portador de, o mosaico para, translocación 21q21q (tales mosaicos tienen algunas células normales y algunas células del cromosoma 45 con la translocación 21q21q). En tales casos, cada descendiente de un portador de la translocación o bien tienen el síndrome de Down o monosomía 21 (este último no es normalmente compatible con la vida). Si el padre es de mosaico, el riesgo es similar, aunque estas personas también pueden tener hijos con cromosomas normales.

En el síndrome de Down, el mosaicismo se debe presumiblemente a la falta de disyunción (cuando los cromosomas no pasan a células separadas) durante la división celular en el embrión. Las personas con síndrome de Down mosaico tienen dos líneas celulares, una con 46 cromosomas normales y otra con 47 cromosomas, que incluyen un cromosoma 21 adicional. Es probable que el pronóstico de inteligencia y el riesgo de complicaciones médicas dependa de la proporción de células con trisomía 21 en los distintos tejidos, incluido el encéfalo. Sin embargo, en la práctica, el riesgo no puede predecirse porque no es factible determinar el cariotipo en cada célula en el cuerpo. Algunas personas con síndrome de Down mosaico tienen signos clínicos muy sutiles y pueden tener una inteligencia normal; sin embargo, incluso las personas que no tienen mosaicismo detectable pueden tener signos muy variables. Si uno de los progenitores tiene mosaicismo para trisomía 21 en la línea germinativa, hay un mayor riesgo de un segundo hijo afectado.

Fisiopatología

Como en la mayoría de los cuadros que se deben a un desequilibrio cromosómico, el síndrome de Down afecta múltiples sistemas y causa defectos estructurales y funcionales (ver Algunas complicaciones del síndrome de Down*). No todos los defectos están presentes en cada persona.

Tabla
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Algunas complicaciones del síndrome de Down*

Aparato o sistema

Déficit

Cardíaco

Cardiopatía congénita, la mayoría de las veces CIV y defecto del canal AV

Mayor riesgo de prolapso de la válvula mitral e insuficiencia aórtica (se observan con mayor frecuencia en adultos)

Sistema nervioso central

Deterioro cognitivo (de leve a grave)

Retraso de la motricidad y del lenguaje

Conducta autista

GI

Atresia o estenosis duodenal

Endocrino

OONG

Trastornos oftálmicos (p. ej., cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo, errores de refracción)

Mayor incidencia de otitis media

Crecimiento

Talla baja

Hematológico

Trombocitopenia

Policitemia neonatal

Trastorno mielodisplásico transitorio

Leucemia megacarioblástica aguda

Musculoesquelético

Inestabilidad atloidoaxoidea y atloidooccipital

Laxitud articular

*No todas las complicaciones están presentes en un paciente dado, pero la incidencia aumenta en comparación con la población no afectada.

AV = auriculoventricular; OONG = ojos, oídos, nariz y garganta; CIV = comunicación interventricular.

La mayoría de las personas afectadas tienen cierto grado de alteración cognitiva, que varía de grave (CI de 20 a 35) a leve (CI de 50 a 75). Los retrasos de la motricidad gruesa y del lenguaje también son evidentes en etapas tempranas de la vida. A menudo se observa reducción de la talla y existe mayor riesgo de obesidad.

Alrededor del 50% de los recién nacidos afectados tiene cardiopatías congénitas; los defectos más frecuentes son comunicación interventricular y canal auriculoventricular (defecto de las almohadillas endocárdicas).

Aproximadamente el 5% de las personas presentan malformaciones digestivas, en particular atresia duodenal, a veces junto con páncreas anular. Asimismo, son más frecuentes la enfermedad de Hirschsprung y la enfermedad celíaca. Muchos presentan endocrinopatías, como enfermedad tiroidea (la mayoría de las veces hipotiroidismo) y diabetes. La hipermovilidad atloidooccipital y atlantoaxoidea, así como anomalías óseas de la columna cervical, puede causar inestabilidad atlantooccipital e inestabilidad cervical; puede provocar debilidad y parálisis. Alrededor del 60% de las personas tienen problemas oculares, como cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo y errores de refracción. En la mayoría de los casos, hay hipoacusia, y las infecciones óticas son muy frecuentes.

El proceso de envejecimiento parece estar acelerado. La expectativa de vida promedio es de alrededor de 55 años; sin embargo, más recientemente, algunas personas afectadas han llegado a vivir hasta después de la octava y la novena década de la vida. La expectativa de vida disminuye principalmente por la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones y leucemia mielógena aguda. Existe un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer a una edad temprana y, en la autopsia, los encéfalos de los adultos con síndrome de Down muestran hallazgos microscópicos típicos. Los resultados de la investigación reciente indican que los niños de raza negra con síndrome de Down tienen una expectativa de vida sustancialmente más corta que los de raza blanca. Este hallazgo puede ser el resultado del escaso acceso a servicios médicos, educacionales y otros servicios de apoyo.

Las mujeres afectadas tienen una probabilidad del 50% de tener un feto con síndrome de Down; sin embargo, muchos embarazos se abortan en forma espontánea. Los hombres con síndrome de Down son infértiles, excepto aquellos con mosaicismo.

Signos y síntomas

Aspecto general

Los recién nacidos afectados tienden a ser tranquilos, rara vez lloran y presentan hipotonía. La mayoría tiene un perfil facial plano (en particular, aplanamiento del puente nasal), pero algunos no tienen características faciales evidentemente inusuales al nacer y luego desarrollan rasgos faciales típicos más notables durante la lactancia. Son frecuentes el occipital aplanado, la microcefalia y piel redundante alrededor de la nuca. Los ojos presentan una forma oblicua hacia arriba, y suele haber pliegues epicánticos en los ángulos internos. Pueden observarse manchas de Brushfield (manchas grises o blancas que remedan granos de sal alrededor de la periferia del iris). A menudo, la boca se mantiene abierta con una lengua grande, prominente y arrugada que carece de fisura central. Las orejas suelen ser pequeñas y redondeadas.

Las manos son típicamente cortas y anchas, y a menudo tienen un pliegue palmar transversal único. Los dedos suelen ser cortos, con clinodactilia (curvatura) del quinto dedo, que con frecuencia tiene solo 2 falanges. Los pies pueden tener una amplia separación entre el primer y segundo dedo (signo de la sandalia), y a menudo hay un pliegue plantar que se extiende hacia atrás por el pie. Las manos y los pies presenta dermatoglifos característicos.

Signos físicos característicos del síndrome de Down

Crecimiento y desarrollo

A medida que los niños afectados crecen, se pone de manifiesto el retraso del desarrollo físico y mental. La talla a menudo es baja, y el CI (cociente intelectual) medio es de alrededor de 50. En la infancia, suele haber conducta sugestiva de trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y se observa mayor incidencia de comportamiento autista (en particular, en niños con discapacidad intelectual profunda). Se observa un aumento del riesgo de depresión en niños y adultos.

Manifestaciones cardíacas

Los síntomas de cardiopatía dependen del tipo y el grado de la anomalía cardíaca.

Los lactantes con comunicación interventricular pueden ser asintomáticos o presentar signos de insuficiencia cardíaca (p. ej., respiración trabajosa, dificultad alimentaria, sudoración, escaso aumento de peso). Puede auscularse un soplo sistólico de alta frecuencia, 2/6 o más intenso, lo que depende del tamaño de la comunicación.

Los lactantes con defectos del canal auriculoventricular pueden mostrar signos de insuficiencia cardíaca pero pueden ser inicialmente asintomáticos. Los ruidos cardíacos característicos son un desdoblamiento fijo y amplio del segundo ruido. A veces no se reconocen soplos; sin embargo, existe la posibilidad de una serie de soplos diferentes.

Manifestaciones GI

Por lo general, los lactantes con enfermedad de Hirschsprung tienen retraso en la eliminación de meconio durante 48 h después del nacimiento. Los lactantes con compromiso grave pueden tener signos de obstrucción intestinal (p. ej., vómitos biliosos, ausencia de deposiciones, distensión abdominal).

La atresia o la estenosis duodenal pueden manifestarse por vómitos biliosos o ser asintomáticas, según el grado de estenosis.

Diagnóstico

  • Biopsia de vellosidades coriónicas y/o amniocentesis prenatal con análisis del cariotipo y/o análisis de micromatrices cromosómicas

  • Cariotipo posnatal (si no se efectuó cariotipo prenatal)

Puede sospecharse el diagnóstico del síndrome de Down antes del nacimiento en función de las anomalías físicas detectadas por ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal) o de los niveles anormales de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriónica humana), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre (15-16 semanas de gestación) en la detección sistemática sérica materna. Más recientemente, el cribado prenatal no invasivo (CPNI), en el que se analiza el DNA fetal obtenido de la circulación materna, se ha convertido en una opción para la búsqueda sistemática de la trisomía 21.

Si se sospecha síndrome de Down en base a las pruebas de detección en el suero materno o la ecografía, se recomienda realizar pruebas de confirmación fetal o postnatal. Los métodos de confirmación fetal incluyen la biopsia de vellosidades coriónicas con o sin amniocentesis, análisis para la evaluación del cariotipo y/o pruebas de micromatrices cromosómicas. La prueba de confirmación se realiza sobre todo en los casos en que el resultado de las pruebas de cribado es indeterminado o incierto; en las mujeres más jóvenes, en las que el valor predictivo positivo de las PCNI es menor y para diagnosticar otros trastornos cromosómicos fetales. Las decisiones terapéuticas, incluyendo la interrupción del embarazo, no deben tomarse solo sobre la base de la PCNI. La cariotipificación es la prueba de elección para excluir una translocación asociada, de modo que los padres puedan recibir el asesoramiento genético adecuado respecto del riesgo de recurrencia.

Se recomienda la detección sistemática en suero materno y la investigación diagnóstica delsíndrome de Down en todas las mujeres que concurren para atención prenatal antes de las 20 semanas, independientemente de su edad.

El American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics (Comité de genética del Colegio estadounidense de obstetras y ginecólogos sobre Genética) y el practice bulletin (boletín de práctica) de la Society for Maternal–Fetal Medicine (Sociedad de Medicina Materno-Fetal) informan que se deben ofrecer pruebas de DNA fetal libre de células a las pacientes con mayor riesgo de aneuploidía. Las pacientes en riesgo incluyen las mujeres ≥ 35 años y los casos en los que los hallazgos ecográficos fetales indican un aumento del riesgo. El comité afirma que el DNA fetal libre de células no reemplaza la exactitud y la precisión diagnóstica del diagnóstico prenatal con biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.

Si no se efectúa el diagnóstico prenatal, el diagnóstico neonatal se basa en las anomalías físicas y se confirma por análisis citogenético.

Enfermedades médicas concomitantes

Ciertos exámenes de rutina según la edad ayudan a identificar condiciones asociadas con el síndrome de Down (véanse las guías de la American Academy of Pediatrics de 2011 Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Ecocardiografía: en la visita prenatal o al nacer

  • Detección sistemática de función tiroidea (niveles de tirotropina [TSH]): al nacer, a los 6 meses, 12 meses y anualmente de ahí en adelante

  • Evaluaciones auditivas: al nacer, luego cada 6 meses hasta establecer una audición normal (alrededor de los 4 años); después, anualmente

  • Evaluación oftalmológica: a los 6 meses, luego anualmente hasta los 5 años; luego cada 2 años hasta los 13 años y cada 3 años hasta los 21 años (o con mayor frecuencia si está indicado)

  • Crecimiento: talla, peso, y circunferencia cefálica graficados en cada control de salud usando una gráfica de crecimiento para síndrome de Down

  • Estudio del sueño para la apnea obstructiva del sueño: completo para los 4 años

Ya no se recomienda el cribado para la inestabilidad atlantoaxial y la enfermedad celíaca; se realizan otras pruebas en los niños si existe sospecha clínica. Se recomienda radiografía de columna cervical en posición neutra en pacientes con antecedentes de dolor de cuello, dolor radicular, debilidad, o algún otro síntoma neurológico que sugiera mielopatía; si no se observan anomalías sospechosas, se deben hacer radiografías en posiciones de flexión y extensión.

Tratamiento

  • Se tratan las manifestaciones específicas

  • Asesoramiento genético

No es posible curar el trastorno de base. El tratamiento depende de las manifestaciones específicas. Algunas cardiopatías congénitas se reparan quirúrgicamente. El hipotiroidismo se trata con reemplazo de hormona tiroidea.

El tratamiento debe incluir asesoramiento genético para la familia, apoyo social y programa educacional apropiado para el nivel de funcionamiento intelectual (ver Discapacidad intelectual).

Conceptos clave

  • El síndrome de Down implica un cromosoma 21 adicional, ya sea un cromosoma separado o una translocación en otro cromosoma.

  • Puede sospecharse el diagnóstico antes del nacimiento en función de las anomalías detectadas en la ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal) o en el análisis del DNA fetal libre de células en sangre materna o en pruebas de múltiples marcadores maternos para identificar los niveles de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre.

  • El diagnóstico debe ser confirmado por el análisis de cariotipo, o el análisis cromosómico de micromatrices de una punción de vellocidades coriónicas en el primer trimestre o la amniocentesis en el segundo trimestre, o después del nacimiento mediante una prueba citogenética en una muestra de sangre.

  • La expectativa de vida disminuye principalmente por la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones, leucemia mielocítica aguda y enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

  • Se debe hacer estudios de detección específicos por edad para detectar condiciones médicas asociadas (p. ej., anomalías cardíacas, hipotiroidismo).

  • Se deben tratar las manifestaciones específicas, y proporcionar apoyo social y educativo y consejo genético.

Más información

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
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