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Trastornos del metabolismo de la metionina

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido jul. 2018
Información: para pacientes
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Una serie de defectos del metabolismo de la metionina induce acumulación de homocisteína (y su dímero, homocistina), con efectos adversos como tendencia trombótica, luxación del cristalino y alteraciones esqueléticas y del sistema nervioso central.

La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de la metionina; es remetilada para regenerar metionina o combinada con serina en una serie de reacciones de transulfuración para formar cistationina y, después, cisteína. Luego, la cisteína es metabolizada a sulfito, taurina y glutatión. Diversos defectos de la remetilación o la transulfuración pueden causar acumulación de homocisteína, con la consiguiente enfermedad.

El primer paso del metabolismo de la metionina es su conversión a adenosilmetionina; esta conversión requiere la enzima metionina adenosiltransferasa. La deficiencia de esta enzima provoca aumento de metionina, que no es clínicamente significativo, salvo que causa resultados falso-positivos de la detección sistemática neonatal de homocistinuria.

Tabla
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Trastornos del metabolismo de la metionina y el azufre

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Gen o genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

Homocistinuria (236200)

Cistationina β-sintetasa

CBS (21q22.3)*

Perfil bioquímico: metioninuria, homocistinuria

Manifestaciones clínicas: osteoporosis, escoliosis, complexión débil, ectopia del cristalino, discapacidad intelectual progresiva, tromboembolismo

Tratamiento: Piridoxina, ácido fólico, betaína en pacientes que no responden, dieta pobre en metionina con algo de suplementación de L-cisteína y vitamina C

Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (236250)

Metilentetrahidrofolato reductasa

MTHFR (1p36.3)*

Perfil bioquímico: metionina plasmática de baja a normal, homocistinemia, homocistinuria

Manifestaciones clínicas: varía de asintomática a microcefalia, hipotonía, convulsiones, alteración de la marcha y discapacidad intelectual, a apnea, coma y muerte

Tratamiento: piridoxina, ácido fólico, hidroxicobalamina, metionina, betaína

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblE; 236270)

Metionina sintetasa reductasa

MTRR (5p15)*

Perfil bioquímico: homocistinuria, homocistinemia, metionina plasmática baja, ausencia de aciduria metilmalónica, B12 y ácido fólico

Manifestaciones clínicas: dificultad alimentaria, retraso del crecimiento, dicapacidad intelectual, ataxia, atrofia cerebral

Tratamiento: hidroxicobalamina, ácido fólico, L-metionina

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblG; 250940)

Metilentetrahidrofolato homocisteína meiltransferasa

MTR (1q43)*

Igual que acidemia metillmalónica-homocistinuria cblE

Hipermetioninemia (250850)

Metionina adenosiltransferasa I y III

MAT1A (10q22)*

Perfil bioquímico: aumento de metionina plasmática

Manifestaciones clínicas: principalmente asintomática, aliento fétido

Tratamiento: ninguno necesario

Cistationinuria (219500)

γ-cistationasa

CTH (16)*

Perfil bioquímico: cistationinuria

Manifestaciones clínicas: Por lo general, normal; se ha comunicado discapacidad intelectual

Tratamiento: piridoxina

Sulfito oxidasa

SUOX (12q13)*

Perfil bioquímico: aumento de sulfito, tiosulfato y S-sulfocisteína en orina; disminución de sulfato

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, ectopia del cristalino, eccema, retraso de la dentición, cabello fino, hemiplejía, hipotonía infantil, hipertonía, convulsiones, coreoatetosis, ataxia, distonía, muerte

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Defecto del cofactor molibdeno (252150)

Proteínas MOCS1A y MOCS1B

MCOS1 (14q24)*

Perfil bioquímico: aumento del sulfito, tiosulfato, S-sulfocisteína, taurina, hipoxantina y xantina en orina; disminución de sulfato y urato

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de sulfito oxidasa, pero también cálculos urinarios

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

La dieta pobre en azufre puede ser útil en pacientes con síntomas más leves

Molibdopterina sintetasa

MCOS2 (6p21.3)*

Gefirina

GEPH (5q21)*

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

OMIM = online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en línea en el hombre) (véase la OMIM database).

Homocistinuria clásica

Este trastorno se debe a la deficiencia autosómica recesiva de cistationina beta-sintasa, que cataliza la formación de cistationina a partir de homocisteína y serina. Hay acumulación de homocisteina que forma dímeros de disulfuro de homocisteína, que se excretan por orina. Como la remetilación está intacta, parte de la homocisteína adicional se convierte en metionina, que se acumula en sangre. El exceso de homocisteína predispone a trombosis y ejerce efectos adversos sobre el tejido conectivo (que, quizá, involucran a la fibrilina), en particular de los ojos y el esqueleto; los efectos adversos neurológicos pueden ser secundarios a trombosis o a efecto directo.

Puede haber fenómenos tromboembólicos venosos a cualquier edad. Muchos pacientes presentan ectopia del cristalino (subluxación del cristalino), discapacidad intelectual y osteoporosis. Los pacientes pueden tener un hábito marfanoide, aunque en general no son altos.

El diagnóstico de la homocistinuria clásica se realiza con pruebas de cribado neonatales que buscan un aumento de metionina sérica; las concentraciones plasmáticas totales elevadas de homocisteína y/o las pruebas de DNA son confirmatorias. También puede efectuarse análisis enzimático en fibroblastos cutáneos.

El tratamiento de la homocistinuria clásica consiste en una dieta probre en metionina con suplemento de L-cisteína, combinada con piridoxina en alta dosis (un cofactor de la cistationina sintetasa) de 100 a 500 mg por vía oral 1 vez al día. Como alrededor de la mitad de los pacientes responden a piridoxina en alta dosis sola, algunos médicos no restringen la ingesta de metionina en estos casos. La betaína (trimetilglicina), que aumenta la remetilación, también puede ayudar a reducir la homocisteína. La dosis inicial de betaína suele oscilar entre 100 y 125 mg/kg por vía oral 2 veces al día y se titula en función de los niveles de homocisteína; los requisitos varían ampliamente y a veces se necesitan ≥ 9 g/día. También se administra ácido fólico en dosis de 1 a 5 mg por vía oral 1 vez al día. Con tratamiento temprano, la evolución intelectual es normal o casi normal. También se puede administrar vitamina C, 100 mg por vía oral 1 vez al día, para ayudar a prevenir la tromboembolia.

Otras formas de homocistinuria

Distintos defectos del proceso de remetilación pueden causar homocistinuria. Por ejemplo, deficiencias de metionina sintasa (MS) y MS reductasa (MSR), aporte de metilcobalamina y adenosilcobalamina y deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase, que es necesaria para generar el ácido 5-metiltetrahidrofólico requerido para la reacción de MS). Como en estas formas de homocistinuria no hay un aumento de metionina, no se identifican por detección sistemática neonatal.

Las manifestaciones clínicas son similares a otras formas de homocistinuria. Además, las deficiencias de MS y MSR se acompañan de déficits neurológicos y anemia megaloblástica. La manifestación clínica de la deficiencia de MTHFR es variable, con discapacidad intelectual, psicosis, debilidad, ataxia y espasticidad.

La homocistinuria y la anemia megaloblástica sugieren el diagnóstico de deficiencias de MS y MSR, que se confirma por estudios de DNA. Los pacientes con defectos de cobalamina tienen anemia megaloblástica y acidemia metilmalónica. La deficiencia de MTHFR se diagnostica por estudios de DNA.

El tratamiento consiste en el reemplazo de hidroxicobalamina 1 mg IM 1 vez al día (en pacientes con defectos de MS, MSR y cobalamina) y ácido fólico en suplementación similar a la indicada en la homocistinuria característica.

Cistationinuria

Este trastorno es causado por deficiencia de cistationasa, que convierte la cistationina a cisteína. La acumulación de cistationina determina aumento de la excreción urinaria, pero no síntomas clínicos.

Deficiencia de sulfito oxidasa

La sulfito oxidasa convierte sulfito a sulfato en el último paso de la degradación de cisteína y metionina; requiere un cofactor molibdeno. La deficiencia de una u otra enzima o del cofactor causa enfermedad similar; la herencia de ambas es autosómica recesiva.

En su forma más grave, las manifestaciones clínicas aparecen en el período neonatal y consisten en convulsiones, hipotonía y mioclonías, que progresan a una muerte temprana. Los pacientes con formas más leves pueden tener una presentación similar a la parálisis cerebral y movimientos coreiformes.

El aumento de sulfito urinario sugiere el diagnóstico de deficiencia de sulfito oxidasa, que se confirma por determinación de las concentraciones enzimáticas en fibroblastos y las concentraciones de cofactor en la biopsia hepática y/o pruebas genéticas. El tratamiento es sintomático.

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