Una serie de defectos del metabolismo de la metionina induce acumulación de homocisteína (y su dímero, homocistina), con efectos adversos como tendencia trombótica, luxación del cristalino y alteraciones esqueléticas y del sistema nervioso central.
Hay numerosos trastornos del metabolismo de la metionina y el azufre (véase la tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo y evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo.
La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de la metionina; es remetilada para regenerar metionina o combinada con serina en una serie de reacciones de transulfuración para formar cistationina y, después, cisteína. Luego, la cisteína es metabolizada a sulfito, taurina y glutatión. Diversos defectos de la remetilación o la transulfuración pueden causar acumulación de homocisteína, con la consiguiente enfermedad.
El primer paso del metabolismo de la metionina es su conversión a adenosilmetionina; esta conversión requiere la enzima metionina adenosiltransferasa. La deficiencia de esta enzima provoca aumento de metionina, que no es clínicamente significativo, salvo que causa resultados falso-positivos de la detección sistemática neonatal de homocistinuria.
Homocistinuria clásica
Este trastorno se debe a la deficiencia autosómica recesiva de cistationina beta-sintasa, que cataliza la formación de cistationina a partir de homocisteína y serina. Hay acumulación de homocisteina que forma dímeros de disulfuro de homocisteína, que se excretan por orina. Como la remetilación está intacta, parte de la homocisteína adicional se convierte en metionina, que se acumula en sangre. El exceso de homocisteína predispone a trombosis y ejerce efectos adversos sobre el tejido conectivo (que, quizá, involucran a la fibrilina), en particular de los ojos y el esqueleto; los efectos adversos neurológicos pueden ser secundarios a trombosis o a efecto directo.
Puede haber fenómenos tromboembólicos venosos a cualquier edad. Muchos pacientes presentan ectopia del cristalino (subluxación del cristalino), discapacidad intelectual y osteoporosis. Los pacientes pueden tener un hábito marfanoide, aunque en general no son altos.
El diagnóstico de la homocistinuria clásica se realiza con pruebas de cribado neonatales que buscan un aumento de metionina sérica; las concentraciones plasmáticas totales elevadas de homocisteína y/o las pruebas de DNA son confirmatorias. También puede efectuarse análisis enzimático en fibroblastos cutáneos.
El tratamiento de la homocistinuria clásica consiste en una dieta probre en metionina con suplemento de L-cisteína, combinada con piridoxina en alta dosis (un cofactor de la cistationina sintetasa) de 100 a 500 mg por vía oral 1 vez al día. Como alrededor de la mitad de los pacientes responden a piridoxina en alta dosis sola, algunos médicos no restringen la ingesta de metionina en estos casos. La betaína (trimetilglicina), que aumenta la remetilación, también puede ayudar a reducir la homocisteína. La dosis inicial de betaína suele oscilar entre 100 y 125 mg/kg por vía oral 2 veces al día y se titula en función de los niveles de homocisteína; los requisitos varían ampliamente y a veces se necesitan ≥ 9 g/día. También se administra ácido fólico en dosis de 1 a 5 mg por vía oral 1 vez al día. Con tratamiento temprano, la evolución intelectual es normal o casi normal. También se puede administrar vitamina C, 100 mg por vía oral 1 vez al día, para ayudar a prevenir la tromboembolia.
Otras formas de homocistinuria
Distintos defectos del proceso de remetilación pueden causar homocistinuria. Por ejemplo, deficiencias de metionina sintasa (MS) y MS reductasa (MSR), aporte de metilcobalamina y adenosilcobalamina y deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase, que es necesaria para generar el ácido 5-metiltetrahidrofólico requerido para la reacción de MS). Como en estas formas de homocistinuria no hay un aumento de metionina, no se identifican por detección sistemática neonatal.
Las manifestaciones clínicas son similares a otras formas de homocistinuria. Además, las deficiencias de MS y MSR se acompañan de déficits neurológicos y anemia megaloblástica. La manifestación clínica de la deficiencia de MTHFR es variable, con discapacidad intelectual, psicosis, debilidad, ataxia y espasticidad.
La homocistinuria y la anemia megaloblástica sugieren el diagnóstico de deficiencias de MS y MSR, que se confirma por estudios de DNA. Los pacientes con defectos de cobalamina tienen anemia megaloblástica y acidemia metilmalónica. La deficiencia de MTHFR se diagnostica por estudios de DNA.
El tratamiento consiste en el reemplazo de hidroxicobalamina 1 mg IM 1 vez al día (en pacientes con defectos de MS, MSR y cobalamina) y ácido fólico en suplementación similar a la indicada en la homocistinuria característica.
Cistationinuria
Este trastorno es causado por deficiencia de cistationasa, que convierte la cistationina a cisteína. La acumulación de cistationina determina aumento de la excreción urinaria, pero no síntomas clínicos.
Deficiencia de sulfito oxidasa
La sulfito oxidasa convierte sulfito a sulfato en el último paso de la degradación de cisteína y metionina; requiere un cofactor molibdeno. La deficiencia de una u otra enzima o del cofactor causa enfermedad similar; la herencia de ambas es autosómica recesiva.
En su forma más grave, las manifestaciones clínicas aparecen en el período neonatal y consisten en convulsiones, hipotonía y mioclonías, que progresan a una muerte temprana. Los pacientes con formas más leves pueden tener una presentación similar a la parálisis cerebral y movimientos coreiformes.
El aumento de sulfito urinario sugiere el diagnóstico de deficiencia de sulfito oxidasa, que se confirma por determinación de las concentraciones enzimáticas en fibroblastos y las concentraciones de cofactor en la biopsia hepática y/o pruebas genéticas. El tratamiento de la deficiencia de sulfito oxidasa es sintomático.
Más información
El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: información completa sobre genes, localización molecular y cromosómica
