Las porfirias agudas resultan de la deficiencia de ciertas enzimas en la biosíntesis del hemo, lo que resulta en la acumulación de precursores del hemo que causan ataques intermitentes de dolor abdominal y síntomas neurológicos. Las crisis se desencadenan ante la exposición a algunos fármacos y otros factores. El diagnóstico se basa en el aumento de las concentraciones urinarias de los precursores de porfirinas ácido delta-aminolevulínico y porfobilinógeno durante las crisis. Estos episodios se tratan con glucosa o, si son más graves, con hemo por vía intravenosa. El tratamiento sintomático, incluso con analgésicos, debe administrarse según se considere necesario.
(Véase también Generalidades sobre las porfirias).
Las porfirias agudas incluyen, por orden de prevalencia decreciente:
Porfiria aguda intermitente (PAI)
Porfiria variegata (PV)
Coproporfiria hereditaria (CPH)
Porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico deshidratasa (ALAD–extremadamente rara)
Los pacientes con porfiria variegata y coproporfiria hereditaria, con o sin síntomas neuroviscerales, pueden desarrollar erupciones ampollosas especialmente en las manos, antebrazos, cara, cuello u otras áreas de la piel expuestas a la luz solar.
En los pacientes heterocigóticos, las porfirias agudas rara vez se expresan clínicamente antes de la pubertad; después de ella se expresan sólo en el 2 al 4%. Entre los pacientes homocigóticos y heterocigóticos dobles, la enfermedad suele presentarse en la infancia, y en general los síntomas con frecuencia son graves.
Factores precipitantes
Hay numerosos factores desencadenantes que típicamente aceleran la biosíntesis de los precursores del hemo hasta que supera la capacidad catalítica de la enzima defectuosa. En estos pacientes se acumulan los precursores de la porfirina porfobilinógeno (PBG) y ácido delta-aminolevulínico (ALA) o, en el caso de la porfiria por deficiencia de ALAD, solo se acumula ALA.
Las crisis probablemente son el resultado de la combinación de varios factores, a menudo no identificables. Los factores precipitantes identificados incluyen
Cambios hormonales en las mujeres, en especial durante la fase lútea del ciclo menstrual
Medicamentos
Dietas hipocalóricas, bajas en carbohidratos
Alcohol
Exposición a disolventes orgánicos
Infecciones y otras enfermedades
Cirugía
Estrés emocional
Algunos factores hormonales son importantes. Las mujeres son más proclives a presentar crisis que los hombres, particularmente en períodos de cambio hormonal (p. ej., durante la fase lútea del ciclo menstrual, el uso de anticonceptivos orales, las primeras semanas del embarazo, en el período posparto inmediato). No obstante, el embarazo no está contraindicado.
Otros factores incluyen fármacos, en particular los que inducen la enzima hepática ALA sintasa y el citocromo P-450. Las crisis suelen desarrollarse dentro de las 24 horas siguientes a la exposición al fármaco desencadenante. Muchos medicamentos son problemáticos, en particular barbitúricos, hidantoínas, otros medicamentos anticonvulsivos, trimetoprima y hormonas reproductivas (progesterona y esteroides relacionados). Sin embargo, el grado de riesgo y el nivel de certeza varían considerablemente; la información actual debe buscarse en bases de datos en línea como www.drugs-porphyria.org y American Porphyria Foundation.
La exposición a la luz solar precipita la aparición de síntomas cutáneos en la porfiria variegata y también, rara vez, en la coproporfiria hereditaria.
Síntomas y signos de las porfirias agudas
Los signos y los síntomas de las porfirias agudas comprometen el sistema nervioso, el abdomen, o ambos (neurovisceral). Las crisis se desarrollan durante horas o días y pueden durar hasta varias semanas. La mayoría de los portadores de los genes comprometidos experimentan pocas o ninguna crisis durante toda su vida. Aunque algunos individuos presentan síntomas recurrentes. En algunas mujeres, las crisis recurrentes suelen coincidir con la fase lútea del ciclo menstrual.
Crisis aguda de porfiria
Los síntomas y los signos de los ataques son inespecíficos y pueden imitar muchos otros procesos patológicos. El estreñimiento, la fatiga, los cambios del estado mental (a menudo descritos como "neblina") y el insomnio suelen preceder a un ataque agudo. Los síntomas más frecuentes de una crisis son
Dolor abdominal
Vómitos
El dolor abdominal puede ser muy intenso y desproporcionado respecto del dolor a la palpación del abdomen u otros signos físicos. Las manifestaciones abdominales pueden ser secundarias a efectos sobre nervios viscerales. Por lo general, no hay inflamación, el abdomen no es doloroso y no hay signos peritoneales.
Una minoría de pacientes con porfirias hepáticas agudas también desarrollan pancreatitis aguda, en las cuales no se encuentran otras causas potenciales, como cálculos biliares, consumo excesivo de alcohol e hipertrigliceridemia grave.
La temperatura y el recuento de leucocitos suelen ser normales o estar ligeramente aumentados. Puede aparecer distensión intestinal debido al íleo paralítico. Durante una crisis, la orina es de color rojo o marrón rojizo y es fuertemente positiva para porfobilinógeno.
Todos los componentes del sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central pueden estar afectados. La neuropatía motora es frecuente en pacientes con crisis graves y prolongadas. La debilidad muscular suele comenzar en los miembros, pero puede afectar cualquier neurona motora o nervio craneal y avanzar hasta generar tetraplejía. El compromiso bulbar puede causar insuficiencia respiratoria.
El compromiso del sistema nervioso central puede inducir convulsiones o trastornos mentales (p. ej., apatía, delirio, depresión, agitación, psicosis franca, alucinaciones). Las convulsiones, la conducta psicótica y las alucinaciones pueden deberse a hiponatremia a hipomagnesemia. La hiponatremia puede ocurrir durante un ataque agudo debido a la liberación excesiva de vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) y/o a la administración de soluciones hipotónicas IV (dextrosa en agua al 5 o 10%), un tratamiento estándar para las crisis agudas. No se conoce bien la causa de la hipomagnesemia. Algunos pacientes desarrollan características del síndrome de encefalopatía reversible posterior, que abarca cefalea, alteración del estado mental, convulsiones y pérdida visual que se cree que se debe a edema de los lóbulos parietales y occipitales posteriores (1).
El exceso de catecolaminas suele producir nerviosismo y taquicardia. En raras ocasiones, las arritmias inducidas por las catecolaminas producen la muerte súbita del paciente. La presión arterial lábil con elevaciones transitorias puede generar cambios vasculares que progresan a hiperpresión arterial irreversible si no se tratan. La nefropatía crónica asociada con la porfiria aguda es multifactorial, y la hipertensión aguda (que puede culminar en hipertensión crónica) tiene grandes probabilidades de ser un factor desencadenante importante. Sin embargo, se han encontrado factores genéticos, especialmente una variación genética en el transportador de péptidos 2 (PEPT2), que codifica un transportador de péptidos y aminoácidos que puede afectar la reabsorción de ALA en el túbulo proximal, en pacientes con porfiria aguda intermitente que han desarrollado enfermedad renal crónica. Específicamente, se ha encontrado que los portadores de la variante de mayor afinidad (PEPT2*1*1) desarrollan una disfunción renal más grave que los portadores de las variantes de menor afinidad.
Síntomas subagudos y crónicos
Algunos pacientes experimentan síntomas prolongados de menor intensidad (p. ej., estreñimiento, cansancio, cefalea, dolor en la espalda o los muslos, parestesias, taquicardia, disnea, insomnio, depresión, ansiedad u otras alteraciones del estado de ánimo, convulsiones). Es probable que en muchos pacientes ocurran síntomas crónicos entre los ataques, especialmente en aquellos que han experimentado más de un ataque agudo, con dolor como el síntoma más frecuente (2). Muchos pacientes experimentaron síntomas diarios.
Síntomas cutáneos en porfiria variegada y coproporfiria hereditaria
En las áreas expuestas al sol, la piel puede debilitarse y pueden aparecer erupciones ampollares, incluso en ausencia de síntomas neuroviscerales. A menudo, los pacientes no advierten la relación con la exposición al sol. Las manifestaciones cutáneas son idénticas a las de la porfiria cutánea tardía; las lesiones generalmente se presentan en el dorso de manos y antebrazos, rostro, orejas y cuello.
Complicaciones tardías de las porfirias agudas
El compromiso motor durante las crisis agudas puede llevar a debilidad muscular persistente y atrofia muscular entre los episodios. La cirrosis, el carcinoma hepatocelular, la hipertensión arterial sistémica y el compromiso renal son más frecuentes en adultos de mediana edad con porfiria aguda intermitente y también pueden identificarse con mayor asiduidad en individuos con porfiria variegata y coproporfiria hereditaria, en especial con antecedentes de crisis de porfiria (3).
Referencias de los signos y síntomas
1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011
2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3
3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460
Diagnóstico de las porfirias agudas
Búsqueda de porfobilinógeno (PBG) y creatinina en orina
Si los resultados de la orina son positivos, determinaciones urinarias cuantitativas de ALA y PBG, y creatinina
Para confirmar la porfiria hepática aguda (PHA) y determinar el tipo, análisis genético
Antes de la disponibilidad generalizada de pruebas genéticas precisas, se recurría a la determinación de la actividad de PBG desaminasa [también conocida como HMBS] eritrocitaria para confirmar el diagnóstico de PAI. Sin embargo, dado que alrededor del 5% de las personas con porfiria aguda intermitente (PAI) tienen actividad normal de la PBG desaminasa eritrocitaria, y que hasta el 20% tienen niveles de actividad limítrofes, que se superponen con las de los normales, ya no se recomienda realizar estas pruebas de manera sistemática para confirmar el diagnóstico. Aún se puede necesitar en raras ocasiones cuando las pruebas bioquímicas muestren aumento de ALA y PBG/creatinina en orina, pese a que las pruebas genéticas no hayan revelado una mutación causal. Esto último ocurre en forma inusua (~ 1/500).
Crisis aguda
La confusión diagnóstica es frecuente porque en la crisis aguda pueden considerarse otras causas de abdomen agudo (lo que a menudo conduce a la realización de cirugías innecesarias) o un trastorno neurológico o psiquiátrico primario. Sin embargo, en los pacientes portadores del gen (diagnosticados en forma previa) o con antecedentes familiares, debe sospecharse porfiria. No obstante, incluso en portadores documentados del gen, es preciso considerar otras causas.
La orina de color rojo o marrón rojizo, ausente antes del comienzo de los síntomas, es un signo cardinal y está a menudo presente durante las crisis floridas. En todos los pacientes con dolor abdominal de causa desconocida, debe examinarse una muestra de orina, en especial si el cuadro se asocia con estreñimiento grave, vómitos, taquicardia, debilidad muscular, compromiso bulbar o síntomas psiquiátricos.
Si se sospecha porfiria, debe analizarse la orina en busca de PBG con una prueba cualitativa o semicuantitativa rápida. Un resultado positivo o una alta sospecha clínica requiere mediciones cuantitativas de ALA, PBG y creatinina en orina, obtenidas preferentemente de la misma muestra. Concentraciones de PBG y ALA normalizadas para una concentración urinaria de creatinina > 5 veces superiores al valor normal indican una crisis aguda de porfiria, salvo que el paciente sea portador del gen, en cuyo caso la excreción del precursor de porfirina es similar, incluso durante la fase latente de la enfermedad.
Si las proporciones urinaria de PBG/creatinina y ALA/creatinina son normales, debe considerarse un diagnóstico alternativo. Son útiles la medición de porfirinas totales urinarias y los perfiles de cromatografía líquida de alto rendimiento. El aumento de la concentración urinaria de ALA y coproporfirina con niveles normales o levemente aumentados de PBG sugiere una intoxicación con plomo, una porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico deshidratasa (ALAD), o una tirosinemia hereditaria tipo 1. El análisis de una muestra de orina de 24 horas no es necesario. En cambio, debe emplearse una muestra de orina al acecho y deben corregirse las concentraciones de PBG y ALA para evitar sesgos por dilución a través de su correlación con la concentración de creatinina en la muestra obtenida.
Deben medirse los electrolitos incluyendo el magnesio. El paciente puede presentar hiponatremia debido a los vómitos excesivos o a la diarrea intensa después de la reposición de líquido hipotónico o a causa del desarrollo de un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH).
Determinación del tipo de porfiria aguda
Dado que el tratamiento no depende del tipo de porfiria aguda, la identificación del tipo específico sólo es útil para hallar a los portadores del gen entre los familiares de los pacientes enfermos. Si se conoce el tipo de porfiria y la mutación a través de la evaluación previa de familiares, el diagnóstico es seguro pero puede confirmarse con análisis genético.
La actividad de la enzima ALAD en los eritrocitos es fácil de medir y puede ser útil para establecer el diagnóstico de porfiria por deficiencia de ALAD, en la que hay una gran disminución de la actividad de ALAD (< 10% del valor normal). De manera similar, puede medirse la actividad de PBG desaminasa eritrocitaria para ayudar a diagnosticar la porfiria aguda intermitente, que se presume en caso de concentraciones de PBG desaminasa eritrocitaria de alrededor del 50% de las normales. Sin embargo, en alrededor del 5% de los pacientes con porfiria aguda intermitente, la actividad de la PBG desaminasa eritrocitaria es normal. Por lo tanto, en muchos centros, las pruebas genéticas están reemplazando a las determinaciones de la actividad enzimática eritrocitaria.
En ausencia de antecedentes familiares que guíen el diagnóstico, las diversas formas de porfiria aguda se distinguen en función de sus patrones característicos de acumulación de porifinas (y sus precursores) y de su excreción plasmática, urinaria y fecal. Cuando pruebas especiales revelan un aumento de las concentraciones de ALA y PBG, pueden medirse las porfirinas fecales. En general, este valor es normal o aumenta muy poco en la porfiria aguda intermitente, pero se eleva en la coproporfiria hereditaria y en la porfiria variegata. A menudo, las porfirinas fecales no están presentes en la fase latente de la porfiria aguda.
La emisión de fluorescencia en plasma después de la excitación con luz en la banda de Soret (~410 nm) se puede utilizar para distinguir entre coproporfiria hereditaria y porfiria variegata, que tienen diferentes picos de emisión. En forma específica, ocure un pico de fluorescencia único a 626 nm en la porfiria variegata, lo que es útil para establecer el diagnóstico correcto. Muchos grandes laboratorios de referencia no disponen de esta prueba simple y útil.
Estudios familiares en las porfirias agudas
Los hijos de un portador del gen para una forma autosómica dominante de porfiria aguda (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria, porfiria variegata) tienen un riesgo del 50% de heredar este trastorno. En cambio, los hijos de pacientes con porfiria por deficiencia de ALAD (herencia autosómica recesiva) son portadores obligados, pero es muy poco probable que desarrollen la enfermedad clínica. Como el diagnóstico temprano seguido de asesoramiento reduce el riesgo de morbilidad, los niños que nacen en familias afectadas deben evaluarse antes de la pubertad.
Se prefiere con intensidad la realización de os estudios genéticos, primero en el caso índice y, luego se efectúan pruebas genéticas específicas en todos los familiares directos. En los raros casos en los que las pruebas genéticas no han revelado una mutación patogénica, puede medirse la actividad de las enzimas eritrocíticas pertinentes. Sin embargo, se prefieren pruebas genéticas para arribar a un diagnóstico definitivo debido a la superposición de las actividades con la PBG desaminasa eritrocitaria, como ya se describió, y a que las determinaciones de la actividad de la coproporfirinógeno oxidasa (CPOX) o la protoporfirinógeno oxidasa (PPOX) leucocitaria son difíciles y ya no se puede acceder a ellas ni en laboratorios comerciales ni de investigación.
La determinación de la actividad enzimática en los eritrocitos está sujeta a variaciones según la forma en que se procesan y se transportan las muestras.
Se observa superposición entre la actividad de la PBG desaminasa en personas sin porfiria y pacientes con porfiria aguda intermitente (PAI).
Alrededor del 5% de los pacientes con porfiria aguda intermitente (PAI) tiene actividad normal de PBG desaminasa eritrocitaria.
El análisis genético puede usarse para el diagnóstico intrauterino (con amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas), pero rara vez se indica debido al pronóstico favorable de la mayoría de los portadores del gen.
Pronóstico de las porfirias agudas
Los avances en los cuidados médicos y en los cuidados personales mejoraron el pronóstico de las porfirias agudas en los pacientes sintomáticos. No obstante, algunos pacientes aún desarrollan crisis recurrentes o enfermedad progresiva con parálisis o insuficiencia renal. Asimismo, la necesidad frecuente de analgésicos opioides puede inducir dependencia a estos fármacos.
Tratamiento de las porfirias agudas
Si es posible se deben eliminar los desencadenantes
Dextrosa (oral o intravenosa)
Narcóticos y otros analgésicos en caso de dolor intenso
Ondansetrón y/o prometazina en caso de náuseas y vómitos
Hemo (IV)
Givosiran (subcutáneo)
El tratamiento de la crisis aguda es idéntico al de todas las porfirias agudas. Deben identificarse los posibles factores desencadenantes (p. ej., uso excesivo de alcohol, fármacos) para eliminarlos. Salvo que la crisis sea leve, los pacientes deben internarse en una habitación privada, tranquila y oscura. Deben controlarse la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el balance hidroelectrolítico. Eel estado neurológico, la función vesical, la función de los reflejos tendinosos y musculares, la función respiratoria y la saturación de oxígeno se controlan en forma continua.
Los síntomas (p. ej., dolor, vómitos) se tratan con fármacos no porfirinógenos según se considere necesario.
La administración de entre 300 y 500 g de dextrosa por día regula en forma inhibitoria la ALA sintetasa (ALAS 1) y resuelve los síntomas. La dextrosa puede administrarse por vía oral si el paciente no tiene vómitos; de lo contrario, debe proporcionarse por vía intravenosa. El régimen habitual es de 3 L de solución de dextrosa al 10%, a través de una vía venosa central en 24 horas (125 mL/hora). No obstante, para evitar la hiperhidratación con la consiguiente hiponatremia, puede utilizarse en su lugar 1 L de solución de dextrosa al 50%.
El hemo por vía intravenosa es más eficaz que la dextrosa y debe administrarse de inmediato en las crisis graves, en presencia de desequilibrios electrolíticos o de debilidad muscular. El hemo suele resolver los síntomas en 3 o 4 días. Si la terapia con hemo se retrasa, la lesión nerviosa es más grave y la recuperación es más lenta y, a veces, incompleta. En los Estados Unidos, el hemo se comercializa como hematina liofilizada, que se reconstituye en una ampolla de vidrio con agua estéril. La dosis habitual es de 3 a 4 mg/kg por vía intravenosa 1 vez al día durante 4 días. Una alternativa es el hemo arginato, que se da en la misma dosis, excepto que se diluye en solución de dextrosa al 5% o solución fisiológica al 0,45% o al 0,22%. La hematina y el hemo arginato pueden causar trombosis y/o tromboflebitis venosas. El riesgo de estos eventos adversos parece ser menor si el hemo se administra unido a albúmina de suero humano. Tal unión también disminuye la tasa de formación de agregados de hematina. Por lo tanto, la mayoría de los expertos recomienda la administración de hematina o hemo arginato con albúmina de suero humano (1).
Experiencia anecdótica indica que el tolvaptán, un bloqueante del receptor de vasopesina, es útil en el tratamiento de la hiponatremia durante las crisis agudas.
Se puede utilizar givosiran en el tratamiento de adultos con porfiria hepática aguda. Es un pequeño RNA de interferencia (siRNA) que se dirige selectivamente y regula en forma negativa a la ALA sintetasa-1 (2, 3). Cuando se administra a una dosis de 2,5 mg/kg por vía subcutánea una vez al mes, se reduce la frecuencia y la gravedad de los ataques recurrentes de PAI. El givosiran es captado por los hepatocitos, donde disminuye la actividad de la ALA sintetasa-1, lo que lleva a una marcada disminución de las concentraciones plasmáticas y urinarias de ALA y PBG, los ataques agudos y la necesidad de hemo "de rescate" y mejora la calidad de vida. En general, el givosiran ha sido bien tolerado, y solo unos pocos pacientes experimentan elevaciones de las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (sin ictericia) lo suficientemente graves como para requerir la suspensión temporal o permanente del fármaco. Asimismo, se ha asociado con aumentos leves de las concentraciones séricas de creatinina y aumentos variables de las concentraciones plasmáticas de homocisteína. Asimismo, el givosiranvpuede aumentar el riesgo de pancreatitis (4, 5). Otros autores han comunicado fatiga intensa debido a givosiran.
El tratamiento de las convulsiones es problemático, porque muchos medicamentos anticonvulsivos de uso común empeorarían un ataque. El levetiracetam es un medicamento anticonvulsivo cuyo uso parece ser seguro.
Crisis recurrentes
En pacientes con crisis recurrentes graves a pesar del tratamiento crónico óptimo con givosiran o con intolerancia a este, que están expuestos a riesgo de daño renal o daño neurológico permanente, el trasplante de hígado sigue siendo una opción. El trasplante de hígado exitoso conduce a una cura permanente de todas las porfirias agudas intermitentes. La deficiencia en la PBG desaminasa hepática se corrige con trasplante de hígado, lo que resulta en resolución bioquímica (niveles normales de PBG y ALA) y sintomática (6). Recientemente, se ha descrito la experiencia clínica en Europa con trasplante de hígado en la porfiria aguda intermitente, en un estudio retrospectivo que incluyó 38 pacientes [34 mujeres] de 12 países trasplantados entre 2002 y 2019 (7). La supervivencia a 1 y 5 años fue del 92 y el 82%, respectivamente, similar a las tasas de supervivencia para el trasplante hepático en caso de otros trastornos metabólicos. La supervivencia fue menor en pacientes con deterioro neurológico avanzado en el momento del trasplante. Ningún paciente presentó crisis de porfiria aguda intermitente después del trasplante de hígado, excepto uno que recibió un injerto auxiliar, pero conservó su hígado nativo. Los trasplantes combinados de hígado y riñón también han tenido éxito (8). El trasplante hepático no se ha descrito en la coproporfiria hereditaria. Un niño con porfiria por deficiencia de ALAD se sometió a un trasplante de hígado con una disminución en las hospitalizaciones, pero sin mejoría en los marcadores bioquímicos (9).
Aunque no está reconocido en la última actualización práctica de la Association for the Study of Liver Disease (AASLD, Practice Guideline) como una indicación clara para el trasplante de hígado, las porfirias hepáticas se incluirían con precisión dentro de las condiciones hepáticas metabólicas con manifestaciones sistémicas. En ausencia de puntos de excepción del Modelo estandarizados para enfermedad hepática terminal (MELD), el trasplante de hígado para PAI se basaría en una petición a la junta de revisión regional dentro de la región de la red United Network for Organ Sharing (UNOS) del centro de trasplantes.
Los pacientes con porfirias agudas no deben ser donantes de hígado a pesar de que su hígado puede parecer estructuralmente normal (es decir, sin cirrosis), porque los receptores sin diagnóstico previo de porfiria han desarrollado síndromes agudos de porfiria; este resultado ayudó a establecer que las porfirias agudas son trastornos hepáticos. El trasplante de riñón, con o sin trasplante simultáneo de hígado, debe considerarse en los pacientes con enfermedad activa e insuficiencia renal terminal, debido al riesgo elevado de progresión de la lesión nerviosa tras el inicio de la diálisis.
Referencias del tratamiento
1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria. Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.
2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.
4. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090
6. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345
7. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959
8. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x
9. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.
Prevención de las porfirias agudas
Los portradores del gen de la porfiria aguda deben evitar los siguientes elementos:
Fármacos potencialmente dañinos (véase el Drug Database for Acute Porphyria o el American Porphyria Foundation drug database)
Consumo excesivo de alcohol
Tabaquismo
Estrés físico o emocional o agotamiento
Exposición a solventes orgánicos (p. ej., en herbicidas, pintura o productos de limpieza a seco)
Dietas extremas
Períodos de inanición
Las dietas contra la obesidad deben intentar un descenso gradual del peso y sólo deben aplicarse durante los períodos de remisión. Los portadores dela porfiria variegata o la coproporfiria hereditaria deben reducir al mínimo la exposición al sol. Las pantallas solares que sólo bloquean los rayos ultravioletas B son ineficaces, pero los preparados opacos de óxido de cinc o dióxido de titanio son beneficiosos. Las asociaciones de apoyo, como labUnited Porphyrias Association, American Porphyria Foundation y la European Porphyria Network (Epnet), pueden aportar información escrita y asesoramiento directo.
Debe señalarse visiblemente la naturaleza portadora de un individuo en su historia clínica y estos pacientes deben llevar una tarjeta o algún tipo de identificación (collar, pulsera) de alerta en la que se explique su estado de portador y las precauciones que deben tenerse en cuenta.
Una dieta con un contenido muy elevado de hidratos de carbono puede disminuir el riesgo de experimentar crisis agudas. Algunas veces los pacientes pueden tratar las crisis agudas leves a través del aumento de la ingesta de dextrosa o glucosa. Debe evitarse el consumo prolongado de estas dietas o de terrones de azúcar para disminuir el riesgo de obesidad y caries dentales.
Para prevenir la lesión renal, la hipertensión arterial crónica debe tratarse en forma agresiva (con fármacos seguros). Los pacientes con evidencias de compromiso de la función renal deben derivarse a un nefrólogo.
La incidencia de cáncer hepatocelular es elevada entre los portadores de porfiria aguda, en especial en los que desarrollan la enfermedad activa. Los pacientes > 49 años deben someterse a control 1 o 2 veces al año, que incluya la evaluación hepática con ecografía. La intervención temprana puede ser curativa y aumenta la expectativa de vida del paciente.
Crisis recurrentes o predecibles
Las pacientes que experimentan ataques recurrentes y predecibles (típicamente mujeres con ataques relacionados con el ciclo menstrual) pueden recibir givosiran mensualmente en una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal mediante inyección subcutánea. Alternativamente, los pacientes pueden beneficiarse con la terapia profiláctica con hemo administrada poco antes del inicio esperado de un ataque agudo o semanalmente como profilaxis, que es menos costosa (1). No se estableció un régimen estandarizado y en estos casos debe consultarse a un especialista (1, 2).
Las crisis premenstruales frecuentes en algunas mujeres se eliminan mediante la administración de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas junto con una dosis baja de estrógeno. En ocasiones, se han utilizado anticonceptivos orales de baja dosis con resultados exitosos, pero los progestágenos pueden exacerbar la porfiria.
La introducción de RNA mensajero de tipo salvaje (mRNA) para porfirinógeno desaminasa H en los hepatocitos para aumentar los niveles de la enzima es otro abordaje que ha demostrado ser prometedor en estudios preclínicos (3, 4).
Referencias de la prevención
1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002
2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380(6): 549–558, 2019.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.
Conceptos clave
Las porfirias agudas causan crisis intermitentes de dolor abdominal y síntomas neurológicos; algunos tipos también tienen manifestaciones cutáneas que se desencadenan por la exposición al sol.
Las crisis tienen muchos factores desencadenantes, incluyendo hormonas, drogas, dietas hipocalóricas y bajas en hidratos de carbono, y la ingestión de alcohol.
Las crisis suelen incluir dolor abdominal severo (con un abdomen no doloroso a la palpación) y vómitos; cualquier componente del sistema nervioso periférico y central puede verse afectado pero la debilidad muscular es común.
La orina suele ser de color marrón rojizo durante una crisis.
Hacer una prueba cualitativa en orina para porfobilinógeno (PBG) y confirmar un resultado positivo con mediciones cuantitativas de ácido delta-aminolevulínico (ALA) y PBG.
Tratar los ataques agudos con dextrosa por vía oral o IV y, para las crisis graves, hemo por vía IV.
Trate a los pacientes con ataques agudos recurrentes con hemo IV, givosiran o, en algunos casos, trasplante de hígado.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Martin P, DiMartini A, Feng S, et al: Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation. American Association for the Study of Liver Diseases 2013.
American Porphyria Foundation: tiene como objetivo educar y apoyar a los pacientes y las familias afectadas por porfirias y apoyar la investigación sobre el tratamiento y la prevención de las porfirias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: proporciona educación y apoyo a los pacientes y sus familias; aporta información fiable a los profesionales sanitarios; promueve y apoya la investigación clínica para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las porfirias
