Muchos fármacos (p. ej., estatinas) suelen causar una elevación asintomática de las concentraciones de las enzimas hepáticas [alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina]. No obstante, con escasa frecuencia se desarrolla una lesión hepática significativa desde el punto de vista clínico (p. ej., con ictericia, dolor abdominal o prurito) o con compromiso de la función hepática, que disminuye la síntesis de proteínas [p. ej., con prolongación del tiempo de protrombina (TP) o hipoalbuminemia].
El título "lesión hepática inducida por fármacos" podría usarse para designar una lesion hepática significativa desde el punto de vista clínico o una lesión de todo el hígado (incluso aunque sea asintomática). La lLHIF puede ser secundaria a medicamentos naturales, plantas y suplementos nutricionales, así como también a fármacos (1,2).
Referencias
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Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006.
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Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317.
Fisiopatología
La fisiopatología de la lesión hepática inducida por fármacos varía en función de la droga (u otra hepatotoxina) y, en muchos casos, no se comprende en su totalidad. Los mecanismos que la provocan abarcan la unión covalente del fármaco a proteínas celulares, que desencadena una lesión inmunitaria, la inhibición de las vías del metabolismo celular, el bloqueo de las bombas de transporte celulares, la inducción de la apoptosis y la interferencia sobre la función mitocondrial.
En general, se considera que los siguientes factores aumentan el riesgo de desarrollar una LHIF:
Patrones de lesión hepática
El desarrollo de una lesión hepática inducida por un fármaco puede ser predecible (cuando la lesión se produce poco después de la exposición y está relacionada con la dosis) o impredecible (cuando la lesión se desarrolla después de un período de latencia y no guarda relación con la dosis). Las LHIF predecibles (con mayor frecuencia intoxicación por paracetamol) son una causa frecuente de ictericia e insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos. Las lesiones impredecibles son una causa infrecuente de hepatopatía grave. El informe de lesiones hepáticas subclínicas inducidas por fármacos podría ser inferior al real.
Fármacos potencialmente hepatotóxicos
Desde el punto de vista bioquímico, suelen identificarse tres tipos de lesiones hepáticas (véase tabla Fármacos potencialmente hepatotóxicos):
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Hepatocelular: la toxicidad hepatocelular suele manifestarse con malestar general y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, asociado con un aumento significativo de las concentraciones de aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] o ambas), que en los casos graves podría acompañarse con hiperbilirrubinemia. En esta situación, la hiperbilirrubinemia se denomina ictericia hepatocelular y, de acuerdo con la ley de Hy, produce tasas de mortalidad de hasta 50%. Si la lesión hepatocelular provoca ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía, la probabilidad de recuperación espontánea es baja y debe considerarse el trasplante de hígado. Este tipo de lesión puede ser secundaria a fármacos como paracetamol e isoniazida.
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Colestásica: la hepatotoxicidad colestásica se caracteriza por el desarrollo de prurito e ictericia asociados con un aumento significativo de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina. En general, este tipo de lesión es menos grave que los síndromes hepatocelulares graves, pero la recuperación podría ser prolongada. Las sustancias que ocasionan este tipo de lesiones son la amoxicilina/clavulánico y la clorpromazina. En raras oportunidades, una hepatotoxicidad colestásica provoca una hepatopatía crónica con síndrome de conductos biliares evanescentes (destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos).
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Mixta: en estos síndromes clínicos, no predomina con claridad un aumento de la concentración de aminotransferasa ni de fosfatasa alcalina. Los síntomas también pueden ser mixtos. Ciertos fármacos como la fenitoína pueden causar este tipo de lesión.
Diagnóstico
La presentación varía en forma amplia, desde la ausencia de síntomas o síntomas inespecíficos (p. ej., malestar general, náuseas, anorexia) hasta ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía. La detección temprana de la lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) mejora el pronóstico.
La identificación de una potencial hepatotoxina y un patrón de alteraciones en el hepatograma característico de esa sustancia (su "firma") aumenta la probabilidad del diagnóstico.
Como no hay una prueba que permita confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas. Si bien la reexposición al fármaco puede respaldar las evidencias a favor del diagnóstico, la misma debe evitarse. Cuando se sospecha una lesión hepática inducida por un fármaco, debe informarse a MedWatch (el programa de monitorización de reacciones adversas a fármacos de la US Food and Drug Administration). (1)
Referencias del diagnóstico
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European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.
Tratamiento
El tratamiento debe basarse en la suspensión del fármaco que, si se realiza en forma temprana, suele lograr la reversión del cuadro. En los casos graves, debe solicitarse una interconsulta con un especialista, sobre todo si el paciente desarrolla ictericia hepatocelular y compromiso de la función hepática, dado que podría ser necesario un trasplante de hígado. Hay antídotos para la lesión hepática inducida por fármacos (LHIF), pero solo para algunas hepatotoxinas, como N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol y silimarina o penicilina para el envenenamiento por Amanita phalloides.
Prevención
Los esfuerzos para evitar la lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) comienzan durante el proceso de desarrollo del fármaco, aunque la aparente seguridad en los ensayos preclínicos pequeños no asegura la seguridad durante su uso generalizado. La vigilancia poscomercializacion, que ahora es cada vez más requerida por la FDA, puede identificar algunos fármacos que podrían ser hepatotóxicos.
El INational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) ha establecido la base de datos LiverTox para recopilar y analizar los casos de lesión hepática grave causada por medicamentos que se adquieren con prescripción médica, medicamentos de venta libre y medicamentos alternativos, tales como productos a base de hierbas y suplementos dietéticos. Se trata de una base de datos que proporciona información fácilmente accesible y precisa sobre la hepatotoxicidad conocida relacionado con las drogas y los suplementos.
No se demostró que el control sistemático de las concentraciones de enzimas hepáticas disminuya la incidencia de hepatotoxicidad. El uso de la farmacogenómica puede permitir la adaptación del consumo de fármacos y evitar posibles toxicidades en pacientes susceptibles.
Conceptos clave
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Es mucho más probable que los fármacos causen una anomalía asintomática en la función del hígado que una lesión o disfunción hepática clinicamente evidente.
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Los factores de riesgo para lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) incluyen la edad ≥ 18 años, la obesidad, el embarazo, el consumo concomitante de alcohol y ciertos polimorfismos genéticos.
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La LHIF puede ser predecible y dependiente de la dosis o impredecible y sin relación con la dosis.
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La LHIF puede ser hepatocelular, colestásica (por lo general menos grave que la hepatocelular), o mixta.
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Para confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial enfermedades virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas.
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No volverse a exponer a los pacientes a fármacos sospechosos de causar LHIF.
