Apnea obstructiva del sueño

Las formas menos graves pueden no producir desaturación de oxígeno, pero interrumpen el sueño.

La hipopnea obstructiva del sueño es una condición en la que el flujo inspiratorio está disminuido, pero no ausente, en una vía aérea con alta resistencia.

El síndrome de resistencia de las vías aéreas superiores es el ronquido creciente que termina con los resoplidos y los despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio. Las reducciones respiratorias no cumplen con los criterios estrictos para las apneas e hipopneas obstructivas. Los pacientes con síndrome de resistencia de las vías aéreas son generalmente más jóvenes y menos obesos que aquellos con apnea del sueño obstructiva. Los pacientes son más a menudo mujeres, informan que experimentan fatiga y se quejan de insomnio. Los ronquidos y la resistencia al flujo de aire en la vía aérea superior causan inspiración ruidosa pero sin despertares del sueño que duran > 2 segundos. Los síntomas, la evaluación diagnóstica y el tratamiento del ronquido y el síndrome de resistencia en las vías aéreas superiores son similares a los de la apnea obstructiva del sueño.

La apnea obstructiva del sueño es la principal causa médica de somnolencia diurna excesiva. Un término más correcto es somnolencia excesiva en el momento de la vigilia, porque las personas que trabajan durante la noche pueden tener somnolencia excesiva durante las horas nocturnas. La somnolencia excesiva aumenta activamente el riesgo de accidentes automovilísticos, dificultades en el trabajo y disfunción sexual. A menudo se identifica cierto grado de deterioro cognitivo y también mayor riesgo de lesión (p. ej., cuando se opera maquinaria pesada o se dedican a otras actividades durante las cuales los episodios no intencionales de sueño serían peligrosos). Las relaciones con compañeros de cama, compañeros de cuarto y/o compañeros de casa también pueden verse afectadas negativamente porque estas personas pueden tener dificultades para dormir debido al sueño ruidoso e inquieto del paciente. La apnea obstructiva del sueño grave (índice apnea-hipopnea > 30/h) aumenta el riesgo de muerte en varones de mediana edad.

La apnea obstructiva del sueño también se asocia con riesgos médicos no relacionados con la somnolencia excesiva. La hipertensión está fuertemente asociada con la apnea obstructiva del sueño (2). Los pacientes normotensos con apnea obstructiva del sueño no tratada tienen más probabilidades de desarrollar hipertensión dentro de los 5 años del diagnóstico. La hipoxia nocturna repetitiva y la interrupción del sueño se asocian con un mayor riesgo de trastornos médicos, que incluyen insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular (incluso después de la ablación con catéter) y otras arritmias, hígado graso no alcohólico, y accidente cerebrovascular (3). El riesgo de accidente cerebrovascular y de muerte por todas las causas aumenta incluso cuando se controlan otros factores de riesgo (p. ej., hipertensión, diabetes) (4). Sin embargo, la contribución de la apnea obstructiva del sueño a estos trastornos comunes (y por lo tanto su costo para la sociedad) a menudo se subestima (5).

Además, las complicaciones perioperatorias, incluyendo el paro cardíaco, se asocian con la apnea del sueño obstructiva no reconocida, porque la anestesia moderada y general aumenta el riesgo de obstrucción de la vía aérea. Los pacientes deben informar el diagnóstico a su anestesista antes de someterse a cualquier cirugía y deben recibir presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP, continuous positive airway pressure) cuando se les administran fármacos preoperatorios y durante la recuperación.

1. 1. Zinchuk AV, Gentry M , Concato J, et al: Phenotypes in obstructive sleep apnea: A definition, examples and evolution of approaches. Sleep Med Rev 35:113-123, 2017. doi: 10.1016/j.smrv.2016.10.002

2. 2. Van Ryswyk E, Mukherjee S, Chai-Coetzer CL, et al: Sleep disorders, including sleep apnea and hypertension. Am J Hypertens 31(8):857-864, 2018. doi: 10.1093/ajh/hpy082

3. 3. Zinchuk AV, Jeon S, Koo BB, et al: Polysomnographic phenotypes and their cardiovascular implications in obstructive sleep apnoea. Thorax 73(5):472–480, 2018. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-210431

4. 4. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al: Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 353(19):2034-2041, 2005. doi:10.1056/NEJMoa043104

5. 5. Borsoi L, Armeni P, Donin G, et al: The invisible costs of obstructive sleep apnea (OSA): Systematic review and cost-of-illness analysis. PLoS One 17(5):e0268677, 2022. doi: 10.1371/journal.pone.0268677

1. 1. Patel SR: Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 171(11):ITC81-ITC96, 2019. doi: 10.7326/AITC201912030

2. 2. Yi M, Tan Y, Pi Y, et al: Variants of candidate genes associated with the risk of obstructive sleep apnea. Eur J Clin Invest 52(1):e13673, 2022. doi: 10.1111/eci.13673

1. 1. Lee JJ, Sundar KM: Evaluation and management of adults with obstructive sleep apnea syndrome. Lung 199(2):87-101, 2021. doi: 10.1007/s00408-021-00426-w

2. 2. Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 154(2 Pt 1):279-89, 1996. doi: 10.1164/ajrccm.154.2.8756795. PMID: 8756795.

Los estudios del sueño inclyen

• Polisomnografía tradicional realizada en un laboratorio del sueño

• Herramientas de diagnóstico portátiles que pueden ser utilizadas por los pacientes en su propia cama en su domicilio

La polisomnografía registra y ayuda a clasificar las etapas del sueño y la aparición y la duración de los períodos apneicos e hipopneicos. Es ideal para la confirmación del diagnóstico de apnea obstructiva del sueño y para cuantificar su gravedad. Sin embargo, requiere pasar la noche en un laboratorio del sueño y, por lo tanto, es complicado y costoso. La polisomnografía típicamente incluye

• Medición continua de la arquitectura del sueño con EEG (electroencefalografía)

• Electromiografía de mentón para detectar hipotonía

• Electrooculografía para evaluar la aparición de movimientos oculares rápidos.

• Sensores de flujo de aire en la nariz y la boca para detectar apneas e hipopneas

• Sensores torácicos y/o abdominales para detectar el esfuerzo respiratorio

• Saturación de oxígeno por oximetría de pulso

• Monitorización con ECG para detectar arritmias asociadas con episodios de apnea

El paciente también es observado por video.

Otras variables evaluadas son la actividad muscular de los miembros (para buscar causas no respiratorias de los despertares, como el síndrome de las piernas inquietas y el trastorno de movimientos periódicos de los miembros) y la posición del cuerpo porque la apnea puede aparecer predominantemente en decúbito supino.

El índice de apnea-hipopnea (IAH), que es el número total de episodios de apnea e hipopnea que se producen durante el sueño dividido por las horas de sueño. Es una medida común de las alteraciones respiratorias durante el sueño y se utiliza para clasificar la gravedad de la apnea obstructiva del sueño. Se debe tener en cuenta que el IAH aislado no determina la necesidad de tratamiento.

La apnea obstructiva del sueño se clasifica como:

• Leve: índice de apnea-hipopnea ≥ 5 y < 15 por hora

• Moderada: índice de apnea-hipopnea ≥ 15 y ≤ 30 por hora

• Grave: índice de apnea-hipopnea > 30/h

Algunos pacientes pueden tener un índice de apnea-hipopnea muy alto (> 60).

El índice de alteración respiratoria, es una medida relacionada que incluye el número de despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio describe el número de episodios de ciertos despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio (RERA por su nombre en inglés) más el número de episodios de apneas e hipopneas por hora de sueño.

El índice de vigilia, que es el número de despertares por hora de sueño, se puede calcular si se usa la monitorización mediante EEG. El índice de vigilia se correlaciona en forma débil con el índice de apnea-hipopnea y con el índice de trastorno respiratorio; alrededor del 20% de los episodios de desaturación y apneas no se acompañan de despertares o existen otras causas para estos.

Sin embargo, el índice de apnea-hipopnea, el índice de despertar y el índice de alteración respiratoria solo se asocian moderadamente con los síntomas del paciente. Algunos pacientes con un índice de apnea-hipopnea alto o extremadamente alto (p. ej., > 60) tienen pocos o ningún síntoma. Mediciones adicionales y combinaciones de mediciones pueden resultar útiles en el diagnóstico (6). Además, los estudios ahora muestran que la combinación de datos clínicos y polisomnográficos (no solo el índice de apnea-hipopnea) determinan los resultados, el riesgo cardiovascular y la mortalidad, por ejemplo, la somnolencia se asocia con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular en forma independiente del índice de apnea-hipopnea.

Pruebas domiciliarias del sueño El uso de herramientas de diagnóstico portátiles utiliza un subconjunto limitado de medidas polisomnográficas, típicamente solo la frecuencia cardíaca, la oximetría de pulso, el esfuerzo respiratorio, la posición y el flujo de aire nasal para detectar la apnea y estimar su gravedad. Su papel está en expansión (7) debido a su conveniencia y menor costo y su capacidad para proporcionar una estimación razonablemente precisa de las alteraciones respiratorias durante el sueño.

Sin embargo, las herramientas portátiles tienen algunas limitaciones. En realidad, no detectan la presencia de sueño y, en cambio, dependen de los pacientes para informar sobre el sueño, lo que puede ser inexacto; si los pacientes no estaban durmiendo durante parte del estudio y no informaron esto, el trastorno de respiración alterada durante el sueño se subestimará. Además, no se detectan trastornos del sueño coexistentes (p. ej., síndrome de las piernas inquietas, convulsiones, trastorno de conducta REM, estado confusional al despertar). La polisomnografía de seguimiento aún puede ser necesaria para caracterizar estos trastornos, así como para proporcionar valores precisos de IAH y RDI en las diferentes etapas del sueño y con cambios de posición, especialmente cuando se considera la cirugía o una terapia diferente de la presión positiva en la vía aérea.

Estas herramientas portátiles a menudo se utilizan en combinación con cuestionarios (p. ej., STOP-Bang, Cuestionario de Berlín). Si los resultados del cuestionario indican una mayor probabilidad preprueba de enfermedad, la sensibilidad y la especificidad de las herramientas portátiles es mayor.

1. 1. Gupta A, Quan SF, Oldenburg O, et al: Sleep-disordered breathing in hospitalized patients with congestive heart failure: a concise review and proposed algorithm. Heart Fail Rev 23(5):701-709, 2018. doi:10.1007/s10741-018-9715-y

2. 2. Gamaldo C, Buenaver L, Chernyshev O, et al: Evaluation of clinical tools to screen and assess for obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 14(7):1239-1244, 2018. doi:10.5664/jcsm.7232

3. 3. Keenan BT, Kirchner HL, Veatch OJ, et al: Multisite validation of a simple electronic health record algorithm for identifying diagnosed obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 16(2):175–183, 2020. doi: 10.5664/jcsm.8160

4. 4. Keenan BT, Kim J, Singh B, et al: Recognizable clinical subtypes of obstructive sleep apnea across international sleep centers: a cluster analysis. Sleep 41(3):zsx214, 2018. doi: 10.1093/sleep/zsx214

5. 5. Lovejoy CA, Abbas AR, Ratneswaran D: An introduction to artificial intelligence in sleep medicine. J Thorac Dis 13(10):6095-6098, 2021. doi:10.21037/jtd-21-1569

6. 6. Malhotra A, Ayappa I, Ayas N, et al: Metrics of sleep apnea severity: beyond the apnea-hypopnea index. Sleep 44(7):zsab030, 2021. doi: 10.1093/sleep/zsab030

7. 7. Collop NA, Anderson WM, Boehlecke B, et al: Clinical guidelines for the use of unattended portable monitors in the diagnosis of obstructive sleep apnea in adult patients. J Clin Sleep Med 3(7):737-47, 2007.

1. 1. Bratton DJ, Gaisl T, Wons AM, et al: CPAP vs mandibular advancement devices and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 314(21):2280-2293, 2015. doi:10.1001/jama.2015.16303

El tratamiento inicial tiene como objetivo controlar los factores de riesgo como la obesidad, la hipertensión, el consumo de alcohol y de sedantes. El ejercicio disminuye el índice de apnea-hipopnea y aumenta el estado de alerta, independientemente de cualquier efecto sobre el índice de masa corporal (IMC).

La somnolencia diurna puede reducirse con medidas de higiene del sueño adecuadas, incluyendo dormir más y suspender los fármacos sedantes, en particular antihistamínicos o antidepresivos.

Una modesta pérdida de peso (≥ 15%) puede producir una mejoría clínicamente significativa (2, 3), pero no debe considerarse curativa para la apnea obstructiva del sueño. Sin embargo, es en extremo difícil de lograr en la mayoría de los pacientes, sobre todo en los que están cansados o soñolientos. En forma independiente del modo en se realice la cirugía bariátrica, es una opción que con frecuencia revierte los síntomas y mejora el IAH en el 85% de los pacientes con apnea obstructiva del sueño y obesidad grave (IMC ≥ 40); sin embargo, el grado de mejoría puede no ser tan grande como el grado de pérdida de peso.

La CPAP es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con apnea obstructiva del sueño y somnolencia diurna subjetiva, incluidos aquellos en los que causa deterioro cognitivo (4, 5). Se informó la ocurrencia de sesgos raciales y socioeconómicos durante el acceso al tratamiento.

Hay muchos dispositivos CPAP diferentes disponibles, incluidos los que cubren la nariz, la nariz y la boca, o toda la cara. Todos tienen almohadillas para proporcionar un sello de aire, que es esencial para mantener un gradiente de presión. Las almohadillas pueden ser inflables o de silicona, espuma o gel. El ajuste y la comodidad adecuados varían ampliamente entre los pacientes, pero deben ser optimizados tanto en términos de eficacia como de cumplimiento.

La CPAP mejora la permeabilidad de la vía aérea superior mediante la aplicación de presión positiva para el segmento de las vías aéreas que puede colapsarse. Las presiones eficaces suelen variar de 3 a 15 cm de agua. Los requerimientos de presión no se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Muchos dispositivos controlan la eficacia de la CPAP y ajustan las presiones de forma automática, de acuerdo con algoritmos internos. Si es necesario, se puede utilizar monitorización polisomnográfica para guiar la titulación manual de la presión.

Aunque la reducción del índice de apnea-hipopnea es uno de los objetivos del tratamiento, la CPAP reducirá el deterioro cognitivo y mejorará la calidad de vida independientemente de la mejoría en el IAH. La CPAP también puede reducir la tensión arterial. Si se retira la CPAP, los síntomas reaparecen en varios días, aunque las interrupciones breves del tratamiento por enfermedades agudas suelen ser bien toleradas. El tratamiento es por tiempo indeterminado.

Si la mejoría clínica no es evidente, la adhesión a la CPAP debería revisarse y los pacientes deben ser reevaluados por un segundo trastorno del sueño (p. ej., obstrucción de la vía aérea superior) o un trastorno asociado. Si los pacientes tienen desviación del tabique o pólipos, la cirugía nasal puede hacer que el tratamiento con CPAP sea más exitoso, aunque no siempre es eficaz para "tratar" la apnea obstructiva del sueño.

Los efectos adversos de la CPAP nasal incluyen molestias como resultado de una máscara que no se ajusta bien y sequedad e irritación nasal, que pueden aliviarse en algunos casos con el uso de aire humidificado caliente. Sin embargo, los nuevos diseños de máscaras han mejorado la comodidad y la facilidad de uso.

El cumplimiento es difícil para muchas personas y es menor en pacientes que no experimentan somnolencia. En general, alrededor del 50% de los pacientes utiliza la CPAP a largo plazo en forma adecuada. El cumplimiento puede mejorarse mediante esfuerzos para fomentar una actitud positiva hacia el uso del dispositivo combinada con la atención temprana de cualquier problema, en particular el ajuste de la máscara, y el seguimiento cercano por un cuidador comprometido, con el refuerzo del médico de atención primaria. También se debe reconocer y abordar la menor aceptación de a la CPAP a largo plazo entre los pacientes no obesos y que tienen un bajo umbral de despertar asociado a la respiración (es decir, se despiertan fácilmente) y, por lo tanto, propensión a experimentar maor cantidad de despertares y respiración irregular.

Incluso cuando el cumplimiento es adecuado, los resultados pueden ser insatisfactorios si los factores del paciente cambian (p. ej., aumento de peso, obstrucción nasal).

La CPAP puede aumentarse con asistencia inspiratoria (presión positiva de la vía aérea en dos niveles) para pacientes con síndrome de obesidad e hipoventilación cómorbida para incrementar sus volúmenes corrientes.

Los aparatos bucales están diseñados para avanzar la mandíbula o, al menos, prevenir el retroceso y el prolapso de la lengua durante el sueño (6, 7, 8). Algunos dispositivos están diseñados para tirar de la lengua hacia adelante. Estos aparatos ahora se consideran tratamientos convencionales tanto del ronquido como de la apnea del sueño leve a moderada. Las comparaciones de los dispositivos con la CPAP muestran una eficacia equivalente en la apnea obstructiva del sueño leve a moderada, pero los estudios de rentabilidad se centran en los costos iniciales fijos de fabricación, en lugar de en los costos de reemplazo y seguimiento.

Se debe considerar la realización de procedimientos quirúrgicos para corregir factores anatómicos como amígdalas agrandadas y pólipos nasales que contribuyen a la obstrucción de la vía aérea superior (llamados procedimientos anatómicos) (8, 9). La cirugía para la macroglosia o la micrognatia también es una opción. La cirugía es un tratamiento de primera línea si se identifica invasión anatómica específica. Sin embargo, en ausencia de invasión, la evidencia para apoyar la cirugía como tratamiento de primera línea es insuficiente.

La uvulopalatofaringoplastia era previamente el procedimiento más común. Implica la resección del tejido faríngeo. La uvulopalatofaringoplastia ha sido reemplazada en gran medida por abordajes menos agresivos que intenan estabilizar las paredes laterales de la faringe y/o agrandar el área velofaríngea sin el riesgo de alterar el habla o la deglución. Se demostró equivalencia con la CPAP en un estudio que utiliza CPAP como puente a la cirugía, pero las intervenciones no se compararon directamente. Los resultados son menos predecibles en pacientes con obesidad grave o estrechamiento anatómico de la vía aérea. El procedimiento puede reducir los ronquidos intrusivos, aunque los episodios de apnea pueden permanecer tan graves (aunque silenciosos) como antes de la intervención quirúrgica.

Los procedimientos quirúrgicos incluyen la glosectomía de la línea media, el avance hioideo y el avance mandibulomaxilar. El avance mandibulomaxilar a veces se ofrece como un procedimiento de segunda etapa si los abordajes en los tejidos blandos no son curativos. El enfoque óptimo en varios tiempos no se definió con precisión.

La traqueostomía es la maniobra terapéutica más eficaz para la apnea del sueño obstructiva, pero se realiza como último recurso. Se saltea el sitio de obstrucción y está indicada para los pacientes más gravemente afectados (p. ej., los que presentan cor pulmonale).

La estimulación de la vía aérea superior utilizando un dispositivo implantado para estimular un ramo del nervio hipogloso (10, 11) puede activar los músculos que hacen que la lengua protruya y otros músculos que ayudan a abrir la vía aérea. Esta terapia ahora es convencional, y tiene éxito en pacientes seleccionados con enfermedad de moderada a grave. Se utiliza principalmente en aquellos que no pueden tolerar la terapia con CPAP y en los cuales los aparatos orales son ineficaces. El procedimiento también puede intentarse en aquellos pacientes en los que se contempla el avance mandibulomaxilar. Se logra mejorar el índice de apnea-hipopnea a < 10 por hora en aproximadamente el 65% de estos pacientes seleccionados, pero los síntomas pueden mejorar sin alcanzar un índice de apnea-hipopnea < 20 por hora.

A veces se utilizan diversos tratamientos coadyuvantes, pero no se ha comprobado un beneficio en la apnea obstructiva del sueño.

El suplemento de oxígeno mejora la oxigenación de la sangre y puede reducir el índice de apnea-hipopnea y el índice de despertar entre los pacientes que no respondieron a la cirugía de las vías aéreas superiores (12), pero se observa un efecto clínico beneficioso principalmente en individuos con alta ganancia (tendencia a tener apneas o hipopneas repetidas después de un episodio inicial) y los efectos son difíciles de predecir. Asimismo, el oxígeno puede provocar acidosis respiratoria y cefalea matutina.

Se pueden usar fármacos de alerta (p. ej., modafinilo, solriamfetol) para contrarrestar la somnolencia excesiva que se asocia con la apnea obstructiva del sueño o en el 20% de los pacientes tratados que tienen somnolencia residual (13, 14, 15).

Se han probado varios otros fármacos, como antidepresivos tricíclicos, teofilina, dronabinol, atomoxetina combinada con oxibutinina (16), pero no pueden recomendarse debido a factores que incluyen experiencia limitada, bajo índice terapéutico, falta de replicación de los resultados y falta de ensayos adecuados. Los mejores métodos para reconocer los subtipos de apnea del sueño pueden permitir una mejor selección de los pacientes para esta línea de tratamiento.

Se propusieron ejercicios para los músculos de las vías aéreas superiores (terapia miofuncional) sobre la base4 de la teoría de que la mejora de la fuerza muscular y el tono podría ayudar a mejorar la permeabilidad de las vías aéreas durante el sueño (17). Hay una serie de ejercicios que parecen reducir el índice de apnea-hipopnea y los síntomas, lo que hace que este enfoque sea interesante, sobre todo porque no es invasivo y no tiene efectos adversos. Sin embargo, este enfoque aún no se considera una recomendación convencional, debido a la amplia variedad de técnicas propuestas y la incertidumbre acerca de su mecanismo de acción y eficacia, combinado con las grandes dificultades prácticas para el cumplimiento.

Los dispositivos dilatadores nasales y los aerosoles para la garganta contra los ronquidos de venta libre no se han estudiado lo suficiente para demostrar beneficios en la apnea del sueño obstructiva.

La uvuloplastia asistida con láser, las férulas uvulares (dispositivo de avance mandiblar) y la ablación del tejido por radiofrecuencia se han utilizado para tratar los ronquidos en pacientes sin apnea obstructiva del sueño. Aunque pueden disminuir transitoriamente la intensidad de los ronquidos, la eficacia en el tratamiento de la apnea del sueño obstructiva no es predecible ni duradera.

Es más probable que el paciente y la familia informados puedan hacer frente mejor a una estrategia terapéutica de la apnea obstructiva del sueño, como la traqueostomía. Los grupos de apoyo para el paciente proporcionan información útil y favorecen el tratamiento y el seguimiento oportunos y eficaces. Existe en la actualidad una investigación sobre el papel de los grupos de apoyo para pacientes y las herramientas de apoyo digital para el manejo de esta enfermedad (18).

1. 1. Strohl KP, Cherniack NS, Gothe B: Physiologic basis of therapy for sleep apnea. Am Rev Respir Dis 134(4):791-802, 1986. doi: 10.1164/arrd.1986.134.4.791

2. 2. Joosten SA, Hamilton GS, Naughton MT: Impact of weight loss management in OSA. Chest 152(1):194-203, 2017. doi: 10.1016/j.chest.2017.01.027

3. 3. Kuna ST, Reboussin DM, Strotmeyer ES, et al: Effects of weight loss on obstructive sleep apnea severity. Ten-year results of the Sleep AHEAD study. Am J Respir Crit Care Med 203(2):221-229, 2021. doi: 10.1164/rccm.201912-2511OC

4. 4. Labarca G, Saavedra D, Dreyse J, et al: Efficacy of CPAP for improvements in sleepiness, cognition, mood, and quality of life in elderly patients with OSA: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 158(2):751-764, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.049

5. 5. Wang G, Goebel JR, Li C, et al: Therapeutic effects of CPAP on cognitive impairments associated with OSA. J Neurol 267(10):2823-2828, 2020. doi: 10.1007/s00415-019-09381-2

6. 6. Ng JH, Yow M: Oral appliances in the management of obstructive sleep apnea. Sleep Med Clin 14(1):109-118, 2019. doi: 10.1016/j.jsmc.2018.10.012

7. 7. Ramar K, Dort LC, Katz SG, et al: Clinical practice guideline for the treatment of obstructive sleep apnea and snoring with oral appliance therapy: an update for 2015. J Clin Sleep Med 11(7):773-827, 2015. doi: 10.5664/jcsm.4858

8. 8. Randerath W, Verbraecken J, de Raaff CAL, et al: European Respiratory Society guideline on non-CPAP therapies for obstructive sleep apnoea. Eur Respir Rev 30(162):210200, 2021. doi: 10.1183/16000617.0200-2021

9. 9. Halle TR, Oh MS, Collop NA, et al: Surgical treatment of OSA on cardiovascular outcomes: a systematic review. Chest 152(6):1214-1229, 2017. doi: 10.1016/j.chest.2017.09.004

10. 10. Woodson BT, Strohl KP, Soose RJ, et al: Upper airway stimulation for obstructive sleep apnea: 5-year outcomes. Otolaryngol Head Neck Surg 159(1):194-202, 2018. doi:10.1177/0194599818762383

11. 11. Baptista PM, Costantino A, Moffa A, et al: Hypoglossal nerve stimulation in the treatment of obstructive sleep apnea: Patient selection and new perspectives. Nat Sci Sleep 12:151–159, 2020. doi: 10.2147/NSS.S221542

12. 12. Joosten SA, Tan M, Wong AM, et al: A randomized controlled trial of oxygen therapy for patients who do not respond to upper airway surgery for obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 17(3):445-452, 2021. doi: 10.5664/jcsm.8920

13. 13. Lal C, Weaver TE, Bae CJ, et al: Excessive daytime sleepiness in obstructive sleep apnea. Mechanisms and clinical management. Ann Am Thorac Soc 18(5):757-768, 2021. doi: 10.1513/AnnalsATS.202006-696FR

14. 14. Black JE, Hirshkowitz M: Modafinil for treatment of residual excessive sleepiness in nasal continuous positive airway pressure-treated obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Sleep 28(4):464-471, 2005. doi:10.1093/sleep/28.4.464

15. 15. Hirshkowitz M, Black JE, Wesnes K, et al: Adjunct armodafinil improves wakefulness and memory in obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Respir Med 101(3):616-627, 2007. doi:10.1016/j.rmed.2006.06.007

16. 16. Taranto-Montemurro L, Messineo L, Wellman A: Targeting endotypic traits with medications for the pharmacological treatment of obstructive sleep apnea. A review of the current literature. J Clin Med 8(11):1846, 2019. doi: 10.3390/jcm8111846

17. 17. Camacho M, Certal V, Abdullatif J, et al: Myofunctional therapy to treat obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. Sleep 38(5):669-75, 2015. doi: 10.5665/sleep.4652

18. 18. Aardoom JJ, Loheide-Niesmann L, Ossebaard HC, et al: Effectiveness of eHealth interventions in improving treatment adherence for adults with obstructive sleep apnea: meta-analytic review. J Med Internet Res 22(2):e16972, 2020. doi: 10.2196/16972