El cribado materno no invasivo, a diferencia de las pruebas invasivas, no tiene riesgo de complicaciones relacionadas con el estudio. Al evaluar con más precisión el riesgo de anomalías fetales, el cribado materno no invasivo puede ayudarlas a decidir si deben realizarse estudios invasivos. El cribado materno no invasivo para anomalías cromosómicas debe ofrecerse a todas las embarazadas que aún no han decidido realizarse una amniocentesis o una biopsia de las vellosidades coriónicas. Sin embargo, aún si se realiza una biopsia de las vellosidades coriónicas, el cribado materno sérico aún debe ofrecerse para investigar defectos del tubo neural fetal.
Los valores normales varían con la edad gestacional. Pueden necesitarse correcciones para el peso materno, diabetes mellitus, raza y otros factores. El cribado puede realizarse durante el
1st trimester
Segundo trimestre
Ambos trimestres (llamado cribado secuencial o integrado)
Cualquiera de los 3 abordajes es aceptable. Los niveles maternos de alfa-fetoproteína deben medirse durante el segundo trimestre para investigar los defectos del tubo neural fetal.
Perlas y errores
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Cribado en embarazos múltiples
Todas las formas de cribado en embarazos únicos (ya descritos) están disponibles para pacientes con embarazo gemelar. Para los embarazos gemelares, los métodos de cribado tradicionales (triple, cuádruple) tienen menor sensibilidad y especificidad que en los embarazos únicos. El rendimiento del cribado con DNA libre de células (cfDNA) parece ser igual en los embarazos únicos y gemelares. Debido a que la mayoría de los embarazos gemelares dicoriónicos son discordantes para las anomalías cromosómicas, se requieren pruebas de diagnóstico para distinguir qué gemelo está afectado. Sin embargo, no suele ser posible la detección de anomalías en los cromosomas sexuales en los embarazos gemelares.
No se validaron protocolos de detección sérica ni de cfDNA para los embarazos gemelares triples o superiores.
Cribado en el primer trimestre
Foto de Jeffrey S. Dungan, MD.
Tradicionalmente, el cribado combinado del primer trimestre incluye la medición de
beta-hCG sérica materna (total o libre)
La proteína A asociada con el embarazo (PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A)
La translucencia nucal fetal (por ecografía)
En general, el síndrome de Down fetal se asocia con niveles elevados de beta-hCG, niveles bajos de PAPP-A y aumento de la translucencia nucal. Aunque la translucencia nucal aumentada se asocia con un incremento del riesgo de síndrome de Down fetal, no hay valores umbral para la translucencia nucal que puedan considerarse diagnósticos.
En grandes ensayos prospectivos ecográficos que reclutaron mujeres de varias edades, la sensibilidad global para la detección del síndrome de Down fue de alrededor del 85%, con una tasa de falsos positivos del 5%. Se requieren un buen entrenamiento ecográfico avanzado y el cumplimiento de los rigurosas mediciones de la translucencia nucal para tener una buena calidad y poder alcanzar este nivel de precisión en el cribado.
El cribado del primer trimestre se debe ofrecer a todas las mujeres embarazadas. Proporcionan información temprana para poder alcanzar el diagnóstico definitivo con la biopsia de las vellosidades coriónicas. Una ventaja importante en el cribado del primer trimestre es que la terminación del embarazo es más segura durante ese trimestre que en el segundo.
Investigación de ácido nucleico fetal libre de células
Un abordaje usado en forma cada vez más frecuente, denominado cribado prenatal no invasivo o cribado con DNA libre de células (cfDNA), puede identificar anomalías cromosómicas fetales en embarazos únicos mediante el análisis de ácidos nucleicos fetales libres de células que circulan en una muestra de sangre materna. Esta prueba se puede realizar ya a las 10 semanas de edad gestacional y está reemplazando el cribado no invasivo tradicional del primero y el segundo trimestre en muchos centros.
Los ácidos nucleicos fetales libres de células, más comúnmente fragmentos de DNA, se desprenden en la circulación materna durante la descomposición normal de las células trofoblásticas de la placenta. La variación en las cantidades de fragmentos de cromosomas particulares predice anomalías cromosómicas fetales con mayor precisión que la prueba de cribado tradicional combinada del primero y el segundo trimestre que emplea análisis séricos y ecografía. Además, las anomalías cromosómicas sexuales (X, XXX, XYY y XXY) se pueden identificar en los embarazos únicos, aunque con una precisión algo menor. Ensayos de validación tempranos informaron > 99% de sensibilidad y especificidad para la identificación del síndrome de Down (trisomía 21) y la trisomía 18 en embarazos de alto riesgo. La trisomía 13 también puede ser detectada, aunque la sensibilidad y la especificidad son algo inferiores a (1).
Históricamente, el cribado de DNA libre de células (cfDNA) se recomendaba para las mujeres con factores de riesgo preexistentes para la trisomía fetal. Sin embargo, en un gran ensayo multicéntrico reciente que estudió la efectividad del cribado de cfDNA en una población de bajo riesgo, la sensibilidad para la detección del síndrome de Down fetal fue equivalente a la de una población de alto riesgo. Dada la menor incidencia del síndrome de Down fetal en mujeres embarazadas más jóvenes, la especificidad y el valor predictivo positivo fueron más bajos que si se realizara el cribado solo en mujeres de alto riesgo. Sin embargo, el cribado de cfDNA fue superior al cribado tradicional en mujeres de bajo riesgo en su rendimiento general. El cribado de DNA libre de células ha reemplazado en gran medida al cribado de sustancias en suero en mujeres de alto riesgo, y en mujeres de bajo riesgo está superando rápidamente el uso del cribado combinado tradicional del primer y el segundo trimestre con sustancias en suero y ecografía (1). El American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda ofrecer pruebas de DNA libre de células a todas las mujeres embarazadas (2).
Los resultados anormales de la prueba de cribado de cfDNA deben ser confirmados con cariotipo diagnóstico usando muestras fetales obtenidas mediante técnicas invasivas. Los resultados negativos del cribado de cfDNA han reducido el uso de pruebas invasivas en forma sistemática.
Referencias del cribado del primer trimestre
Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011767. doi: 10.1002/14651858.CD011767.pub2, 2017
American College of Obstetricians and Gynecologists’ (ACOG) Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; Committee on Genetics; Society for Maternal-Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Practice Guideline. Obstet Gynecol 136 (4):e48-e69, 2020. doi: 10.1097/AOG.0000000000004084
Cribado en el segundo trimestre
El cribado en el segundo trimestre puede incluir cfDNA o los varios marcadores, entre los cuales se encuentran
Cribado para defectos del tubo neural: pruebas de cribado para detectar defectos del tubo neural: niveles maternos de alfa-fetoproteína sérica (MSAFP): la MSAFP puede utilizarse de forma independiente como una prueba de cribado para defectos del tubo neural solo, no por riesgo de Síndrome de Down. Un nivel alto materno de alfa-fetoproteína sugiere espina bífida abierta, anencefalia o defectos de la pared abdominal. Las elevaciones inexplicables de los niveles séricos maternos de alfa-fetoproteína pueden asociarse con un aumento del riesgo de complicaciones tardías del embarazo, como muertes intrauterinas o retraso del crecimiento intrauterino.
Pruebas de detección cuádruples (dirigidas principalmente a la trisomía 21): niveles maternos de beta-hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína y, a veces, inhibina A: esta evaluación puede utilizarse como una alternativa o como complemento de la evaluación del primer trimestre.
Varios marcadores se utilizan en el segundo trimestre como cribado para ayudar a evaluar el riesgo de síndrome de Down, trisomía 18 y algunos pocos síndromes raros de un solo gen (p. ej., el síndrome de Smith-Lemli-Opitz). Las pruebas séricas maternas están ampliamente disponibles, pero las tasas de detección para el síndrome de Down no son tan altas como las alcanzadas en el primer trimestre o con cfDNA. Además, la terminación del embarazo es más riesgosa en el segundo trimestre que el primero.
El cribado en el segundo trimestre pueden incluir
Ecografía dirigida
Cribado sérico materno para defectos del tubo neural
Niveles elevados de alfa-fetoproteína pueden indicar una malformación fetal como una espina bífida abierta. Los resultados son más precisos cuando la muestra inicial se obtiene entre las 16 y las 18 semanas de gestación, aunque el cribado puede realizarse entre las 15 y las 20 semanas. Designar un valor de corte para determinar si se justifican más pruebas depende del balance entre el riesgo de obviar una anomalía y el de realizar pruebas innecesarias. En general, se utiliza el valor de corte en el percentil 95 a 98 o, en ocasiones, 2,0 a 2,5 veces la mediana del embarazo normal (múltiplos de la mediana, o MOM). Este valor tiene una sensibilidad del 80% para espina bífida y del 90% para anencefalia. En general, la espina bífida cerrada no se detecta. Al final se necesitará una amniocentesis en el 1 al 2% de las mujeres originalmente estudiadas. Valores de corte más bajos en los niveles elevados de alfa-fetoproteína aumentan la sensibilidad pero disminuyen la especificidad, lo que resulta en más amniocentesis. Las mujeres que se han sometido a exámenes de detección de trastornos cromosómicos del feto mediante cfDNA deben someterse a un cribado sérico solo con niveles elevados de alfa-fetoproteína, no con marcadores múltiples.
La ecografía es el paso siguiente si se necesitan más pruebas. Una ecografía dirigida con o sin amniocentesis se realiza si no puede encontrarse ninguna explicación con la ecografía básica. La ecografía puede
Confirmar la edad gestacional (que podría subestimarse)
Detección de un embarazo multifetal, muerte fetal o malformaciones congénitas.
En algunas mujeres, la ecografía no puede identificar una causa para la elevación en los niveles de alfa-fetoproteína. Algunos expertos creen que si una ecografía de alta resolución realizada por un operador experimentado resulta normal no se requieren más pruebas. Sin embargo, como este estudio algunas veces pasa por alto un defecto del tubo neural, muchos expertos recomiendan realizar una amniocentesis sin importar el resultado de la ecografía.
Si se necesitan más estudios, se realiza una amniocentesis con medición de los niveles de alfa-fetoproteína y de acetilcolinesterasa en líquido amniótico. La alfa-fetoproteína elevada en el líquido amniótico sugiere
Un defecto del tubo neural
Otra malformación (p. ej., onfalocele, nefrosis congénita, higroma quístico, gastrosquisis, atresia digestiva alta)
Contaminación de la muestra con sangre fetal
La presencia de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico sugiere
Un defecto del tubo neural
Otra malformación
La alfa-fetoproteína elevada más la presencia de acetilcolinesterasa en líquido amniótico es virtualmente 100% sensible para anencefalia y 90 a 95% sensible para espina bífida abierta. Los marcadores anormales en líquido amniótico indican que una malformación es probable aunque la ecografía de alta resolución (que puede detectar la mayoría de estas malformaciones) no haya detectado una malformación, y los padres deben ser informados.
Cribado sérico materno para anomalías cromosómicas
Durante el segundo trimestre, los abordajes más comunes para el cribado son con cfDNA o los varios marcadores séricos. Estos marcadores, ajustados según la edad gestacional, se usan principalmente para refinar la estimación del riesgo de síndrome de Down más allá del asociado con la edad materna. Con el triple cribado (es decir, alfa-fetoproteína, hCG y estriol no conjugado), la sensibilidad para síndrome de Down es del 65 al 70%, con una tasa de falsos positivos del 5%.
El cuádruple cribado es el triple cribado más la medición de inhibina A. El cuádruple cribado aumenta la sensibildad hasta el 80%, con una tasa de falsos positivos del 5%.
Si el cribado sérico materno sugiere un síndrome de Down, se realiza una ecografía para confirmar la edad gestacional, y si se considera que la edad gestacional es incorrecta, se recalcula el riesgo. Si la muestra original se tomó demasiado temprano, otra debe tomarse en el momento adecuado. La amniocentesis se ofrece especialmente si el riesgo excede un umbral preespecificado (en general 1 en 270, que es más o menos el mismo riesgo que cuando la edad materna es > 35).
El triple cribado también evalúa el riesgo de trisomía 18, indicado por los bajos niveles de los 3 marcadores séricos. La sensibilidad para la trisomía 18 es 60 al 70%; la tasa de falsos positivos es del 0,5%. La combinación de la ecografía y el cribado sérico aumenta la sensibilidad al 80%.
El análisis de cfDNA no depende de la edad gestacional y, por lo tanto, no suele producir errores de fechado.
Ecografía dirigida
La ecografía dirigida se ofrece en algunos centros perinatales y se usa para evaluar el riesgo de anomalías cromosómicas al buscar características estructurales asociadas con la aneuploidia fetal (llamadas marcadores blandos). Sin embargo, ningún hallazgo estructural es diagnóstico de anomalía cromosómica, y todos los marcadores blandos pueden verse en fetos que son cromosómicamente normales. Si los resultados de la evaluación previa de la trisomía fueron negativos (indican reducción del riesgo), muchos de estos marcadores blandos no tienen relevancia clínica y pueden ser ignorados (1). Sin embargo, el descubrimiento de tales marcadores puede hacer que se le ofrezca a la mujer una amniocentesis para confirmar o excluir una anomalía cromosómica. Si se encuentra una malformación estructural, una anomalía cromosómica fetal es muy probable.
Las desventajas incluyen ansiedad innecesaria si se detecta un marcador blando y una amniocentesis también innecesaria. Varios centros experimentados informan una sensibilidad alta, pero aún no queda claro si una ecografía normal indica una reducción sustancial del riesgo de anomalías fetales.
Referencia de cribado en el segundo trimestre
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
Cribado secuencial en el primero y el segundo trimestre
El cribado cuádruple no invasivo en el primero y el segundo trimestre puede realizarse secuencialmente, y se espera para realizar el estudio genético fetal invasivo hasta que los resultados del cribado del segundo trimestre estén disponibles (sin importar si los resultados del primer trimestre son anormales o no). El cribado secuencial seguido de amniocentesis para los patrones de alto riesgo aumenta la sensibilidad de síndrome de Down al 95%, con una tasa de falsos positivos de sólo 5%.
Una variación del cribado secuencial, llamado cribado secuencial contingente, se basa en el nivel del riesgo indicado por el cribado del primer trimestre:
Alto riesgo: se ofrece el estudio invasivo sin realizar cribado del segundo trimestre.
Riesgo intermedio: se ofrece un cribado del segundo trimestre.
Bajo riesgo (p. ej., < 1 en 1.500): no se ofrece cribado en el segundo trimestre para síndrome de Down porque el riesgo según el estudio del primer trimestre el bajo.
Se les debe ofrecer a las pacientes con cribado anormal en el primer trimestre, el segundo trimestre o en la prueba secuencial pruebas de diagnóstico (p. ej., amniocentesis). Sin embargo, algunas pacientes pueden optar por realizar pruebas adicionales para la trisomía fetal con análisis de cfDNA (DNA libre de células) (1). Los resultados de las pruebas de cfDNA pueden indicar bajo riesgo y ser tranquilizadores, pero no son definitivos. Además, las pruebas de cfDNA pueden ser excesivamente caras y la espera de los resultados retrasa las pruebas definitivas, como punción de vellosidades coriónicas o amniocentesis (2).
Referencias sobre el cribado secuencial en el primer y el segundo trimestre
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
2. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372 (17):1589-1597, 2015.
