La insuficiencia ovárica primaria es el agotamiento o la disfunción de los folículos ováricos con hipogonadismo y cese de la menstruación antes de los 40 años. El diagnóstico se realiza en el contexto de amenorrea que dura de 4 a 6 meses, en combinación con niveles séricos elevados de hormona foliculoestimulante (FSH) y niveles disminuidos de estradiol obtenidos con 1 mes de diferencia. Habitualmente, el tratamiento consiste en terapia combinada de estrógenos/progestágenos.
La insuficiencia ovárica primaria se caracteriza por función ovárica disminuida, que reduce la producción de hormonas esteroideas sexuales (estrógeno, progesterona, y testosterona). Las pacientes experimentan síntomas menopáusicos (p. ej., sofocos) y efectos de la menopausia (p. ej., aumento del riesgo de osteoporosis) e infertilidad.
Este trastorno también se llama insuficiencia ovárica prematura. Este trastorno se llamaba insuficiencia ovárica prematura o menopausia prematura; sin embargo, estos términos son engañosos porque las mujeres con insuficiencia ovárica primaria no siempre dejan de menstruar y sus ovarios no siempre dejan de funcionar por completo. Por lo tanto, el diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria no siempre significa que el embarazo es imposible. La insuficiencia ovárica primaria difiere de la menopausia en la variabilidad del remanente de función ovárica y de folículos primordiales; la menopausia ocurre cuando los folículos primordiales se agotan, resultando en el cese total de la menstruación.
En la insuficiencia ovárica primaria (IOP), la función ovárica se ve afectada debido a cualquiera de los siguientes:
Disminución en el número de folículos ováricos
Aceleración de la destrucción folicular
Respuesta folicular pobre a las gonadotropinas
Debido a la falta de folículos funcionales, las concentraciones de hormonas esteroides sexuales se mantienen bajas a pesar de las concentraciones elevadas de gonadotropinas circulantes (especialmente la hormona foliculoestimulante [FSH]).
Etiología de la insuficiencia ovárica primaria
La insuficiencia ovárica primaria es causada por varios tipos de exposiciones o problemas médicos (véase tabla Etiologías de la insuficiencia ovárica primaria). La distribución de la prevalencia de cada tipo de etiología es aproximadamente (1) la siguiente:
Genética (10 a 30%)
Autoinmune (5 a 17%)
Tóxica, metabólica o infecciosa (1%)
Iatrogénica (6 a 47%)
Idiopática (39 a 67%)
Los trastornos genéticos que pueden causar insuficiencia ovárica primaria (IOP) incluyen (2):
Síndrome de Turner (45X o mosaico 45X/46X o 45X/47XXX)
Síndrome del X frágil (causado por una premutación en el gen FMR1)
Los trastornos genéticos que confieren un cromosoma Y también pueden causar insuficiencia ovárica primaria. Estos trastornos, que en general evidentes a los 35 años, aumentan el riesgo de cáncer de ovario de células germinales.
Las pacientes con insuficiencia ovárica primaria (IOP) a menudo tienen otros trastornos autoinmunes (p. ej., diabetes tipo 1, tiroiditis).
El antecedente familiar de menopausia temprana, incluso sin etiología genética, aumenta la probabilidad de menopausia prematura.
Etiologías de la insuficiencia ovárica primaria
Causa | Ejemplos |
|---|---|
Anomalías genéticas o congénitas | Disgenesia gonadal secundaria a defectos genéticos (p. ej., síndrome de Turner [45,X o mosaico 45,X/46,XX o 45,X/47,XXX] o disgenesia gonadal mixta) Premutación FMR1 (síndrome del X frágil) Trisomía X con o sin mosaicismo cromosómico Anormalidades genéticas autosómicas raras Número reducido de células germinales (debido a defectos en la recombinación meiótica, desorganización delreservorio de células germinales) |
Autoinmunitario (causas o trastornos asociados) | Trastornos autoinmunes asociados (más comúnmente, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, lupus eritematoso sistémico, y diabetes tipo 1) |
Trastornos metabólicos | Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa Deficiencia de 17,20-liasa Deficiencia de colesterol desmolasa |
Exposiciones tóxicas o infecciosas | Infecciones (p. ej., paperas, tuberculosis) Atresia folicular ovárica acelerada (idiopática) Tabaquismo |
Causas iatrógenas y otras causas | Agentes quimioterápicos (especialmente alquilantes) Irradiación de los ovarios (dosis total de radiación > 6 Gy) Ooforectomía bilateral |
Referencias de la etiología
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Síntomas y signos de la insuficiencia ovárica primaria
La insuficiencia ovárica primaria generalmente se presenta con amenorrea primaria o secundaria, aunque algunas mujeres pueden tener sangrado uterino irregular debido a ovulación intermitente u otras causas de sangrado del tracto genital.
La insuficiencia ovárica primaria (IOP) puede incluir un espectro de disfunción ovárica, desde cambios sutiles hasta el cese completo de la función ovárica. Por lo tanto, los síntomas o signos pueden incluir infertilidad inexplicable, amenorrea o sangrado irregular y/o a menudo síntomas o signos de deficiencia de estrógeno (p. ej. osteoporosis, vaginitis atrófica, disminución de la libido). También pueden aparecer cambios en el estado de ánimo, incluso depresión.
En el examen pélvico, pueden evidenciarse signos de deficiencia de estrógenos (es decir, atrofia vulvovaginal). Los ovarios suelen ser pequeños y apenas palpables, pero pueden agrandarse si hay una ooforitis inmunomediada.
Las mujeres también pueden tener síntomas y signos de la enfermedad causal (p. ej., rasgos dismórficos debido al síndrome de Turner, discapacidad intelectual, rasgos dismórficos y autismo debido a síndrome de X frágil, raramente, hipotensión ortostática, hiperpigmentación, y la disminución de vello púbico y axilar, debido a insuficiencia suprarrenal).
Diagnóstico de la insuficiencia ovárica primaria
Control de niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol
Pruebas para excluir otras causas de amenorrea o menstruación irregular (incluyendo prueba de embarazo)
Pruebas para evaluar trastornos autoinmunitarios asociados (pruebas de función tiroidea, glucosa en ayunas, electrolitos y creatinina)
A veces, estudios genéticos
La insuficiencia ovárica primaria se diagnostica en mujeres < 40 años que tienen amenorrea que dura de 4 a 6 meses en combinación con FSH elevada y niveles disminuidos de estradiol obtenidos con un mes de diferencia (1).
La evaluación debe excluir otras causas de amenorrea o menstruación irregular. Las pruebas sanguíneas iniciales incluyen beta- gonadotropina coriónica humana en suero, FSH, estradiol, hormona tiroideoestimulante y prolactina.
Se evalúan los niveles séricos de FSH y estradiol semanalmente durante 2 a 4 semanas; si los niveles de FSH son altos (> 20 mUI/mL, pero usualmente > 30 mUI/mL) y los de estradiol bajos (en general < 20 pg/mL), se confirma una insuficiencia ovárica.
También pueden medirse los niveles de hormona antimülleriana. Algunos expertos no usan esta prueba de forma rutinaria en el diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria, pero es útil para evaluar la reserva ovárica en mujeres que desean tener hijos (2). Debido a que la hormona antimülleriana se produce solo en pequeños folículos ováricos, los niveles en sangre de esta hormona se han utilizado para intentar diagnosticar la disminución de la reserva ovárica. Los niveles normales oscilan entre 1,5 y 4,0 ng/mL. Un nivel muy bajo sugiere disminución de la reserva ovárica. Los endocrinólogos reproductores usan los niveles de hormona antimülleriana para ayudar a predecir qué mujeres pueden responder peor a los medicamentos para la fertilidad y, en general, qué parejas tienen menos probabilidades de tener éxito con el tratamiento de fertilidad. La hormona antimülleriana puede administrarse en cualquier momento del ciclo menstrual. Las pruebas más nuevas y más sensibles de hormona antimülleriana pueden ayudar a los médicos a diagnosticar la insuficiencia ovárica primaria (IOP).
Se realizan más pruebas sobre la base de la etiología sospechada.
El asesoramiento genético y las pruebas para la premutación FMR1 se indica si las mujeres tienen una historia familiar de insuficiencia ovárica primaria o presentan discapacidad intelectual, temblor o ataxia. El cariotipo se determinarse si se confirma una insuficiencia o falla ovárica en una mujer < 35 años o si se sospecha una premutación FMR1.
Si el cariotipo es normal o si se sospecha una causa autoinmune, se llevan a cabo pruebas para la glándula suprarrenal en suero y anticuerpos anti-21 hidroxilasa (autoanticuerpos suprarrenales).
No se recomiendan pruebas de anticuerpos antiováricos debido a su falta de precisión (3). No está indicada la biopsia ovárica.
Si se sospecha una causa autoinmunitaria, también se indica un análisis para detectar hipotiroidismo autoinmunitario, que incluye la medición de la hormona tiroideoestimulante (TSH), tiroxina (T4), y anticuerpos antitiroideos-peroxidasa y antitiroglobulina.
Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, la medición del nivel de cortisol matutino o una prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) puede confirmar el diagnóstico.
Se deben indicar otras pruebas para la disfunción autoinmunitaria si la anamnesis, los síntomas y los signos sugieren un trastorno en particular.
Al momento del diagnóstico de la insuficiencia ovárica primaria, se puede medir una densidad ósea basal y luego, el tamizaje debe comenzar varios años después del diagnóstico.
Los niveles más bajos de estrógeno aumentan el riesgo de aterosclerosis posiblemente relacionado con disfunción endotelial. Las mujeres con insuficiencia ovárica primaria deben ser evaluadas para factores de riesgo cardíaco.
Se debe preguntar a las pacientes sobre sequedad vaginal y dispareunia u otros síntomas del síndrome genitourinario de la menopausia y evaluar periódicamente la atrofia vulvovaginal con examen pélvico.
Referencias diagnósticas
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Tratamiento de la insuficiencia ovárica primaria
Anticonceptivos de estrógeno/progestágeno o terapia hormonal (terapia hormonal combinada o terapia de reposición hormonal)
Fertilización in vitro si se desea un embarazo
Las mujeres que tienen insuficiencia ovárica primaria y no desean quedar embarazadas pueden ser tratadas con anticonceptivos de estrógeno/progestágeno (cíclicos o de ciclo extendido) o terapia con estrógenos/progestágenos (cíclica o continua).
La terapia hormonal combinada cíclica se administra hasta alrededor de los 51 años (la edad promedio de la menopausia) a menos que estas hormonas estén contraindicadas (1); esta terapia alivia los síntomas de la deficiencia de estrógeno, ayuda a mantener la densidad ósea y puede ayudar a prevenir la enfermedad coronaria, la enfermedad de Parkinson, los cambios de humor (incluyendo depresión), la vaginitis atrófica y la demencia. Una vez que las mujeres alcanzan la edad promedio de la menopausia, la continuación de la terapia hormonal depende de las circunstancias individuales de la mujer (p. ej., gravedad de los síntomas, riesgo de fracturas).
A menos que las mujeres con insuficiencia ovárica primaria reciban tratamiento con estrógeno hasta alrededor de los 51 años (edad promedio de la menopausia), el riesgo de osteoporosis, demencia, enfermedad de Parkinson, depresión y enfermedad coronaria son más elevados.
En las mujeres que desean embarazarse, una opción es la fertilización in vitro con ovocitos de donante más estrógenos y progestágenos exógenos, que permiten que el endometrio pueda mantener el embrión transferido. La edad de la donante de ovocitos es más importante que la edad de la receptora. Esta técnica es bastante exitosa, pero aun sin ella, algunas mujeres con diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria se embarazan. Ningún tratamiento ha demostrado aumentar la tasa de ovulación o restaurar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica primaria (2). Sin embargo, se está estudiando la recuperación de la fertilidad.
Otras opciones para las mujeres que desean el embarazo incluyen la criopreservación de tejido ovárico, ovocitos o embriones y donación de embrión. Estas técnicas se pueden utilizar antes o durante la insuficiencia ovárica, especialmente en pacientes con cáncer. Los ovarios neonatales y adultos poseen un pequeño número de células madre ovogoniales que pueden proliferar de forma estable durante meses y producir ovocitos maduros in vitro; estas células se pueden utilizar para desarrollar tratamientos de infertilidad en el futuro. El trasplante de tejido ovárico ha sido exitoso y, en el futuro, puede convertirse en una opción para las mujeres que ya no son fértiles (3). Se está explorando la activación de folículos latentes con inhibidor de fosfatasa y homólogo de TENsin (PTEN) seguido de reimplantación de muestras ováricas tratadas (4).
Alrededor del 5 al 10% de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria finalmente quedan embarazadas en forma espontánea, sin tratamientos de fertilidad.
A menos que esté contraindicada, se recomienda terapia hormonal menopáusica o anticonceptivos de estrógeno/progestágeno en lugar de otros tratamientos óseos específicos (p. ej., bisfosfonatos) para prevenir la pérdida ósea en mujeres con insuficiencia ovárica primaria (IOP); estos tratamientos se administran hasta que las mujeres alcanzan la edad promedio de la menopausia (alrededor de los 51 años), momento en el que se puede revaluar el tratamiento.
Para ayudar a prevenir la osteoporosis, mujeres con insuficiencia ovárica primaria deben consumir una cantidad adecuada de calcio y vitamina D (con la dieta y/o como suplementos).
Las mujeres con síndrome genitourinario de la menopausia deben ser tratadas con lubricantes y humectantes no hormonales, terapia hormonal vaginal u otras medidas, según sea necesario para controlar los síntomas.
Las mujeres con un cromosoma Y requieren ooforectomía bilateral por laparotomía o laparoscopia porque el riesgo de cáncer de células germinales del ovario está aumentado.
Referencias del tratamiento
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Published 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Guías par la insuficiencia ovárica primaria
El siguiente es un listado de guías de práctica clínica de sociedades médicas profesionales o gubernamentales sobre este problema médico (no un listado exhaustivo):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Conceptos clave
Se sospecha insuficiencia ovárica primaria en mujeres con anomalías menstruales inexplicables, infertilidad o síntomas de deficiencia de estrógenos. Evaluar mujeres con menstruación irregular si son < 40 años.
Confirmar el diagnóstico midiendo FSH (que es alta, por lo general > 30 mUI/mL) y estradiol (que es bajo, por lo general < 20 pg/mL).
Evaluar la atrofia vulvovaginal (síndrome genitourinario de la menopausia).
Evaluar factores de riesgo cardíaco, porque los niveles más bajos de estrógeno aumentan el riesgo de aterosclerosis, posiblemente como consecuencia de la disfunción endotelial.
Considerar tomografía DEXA basal.
Si se identifica una causa autoinmune, se deben buscar otros trastornos autoinmunes como anticuerpos tiroideos y suprarrenales.
Considerar cariotipo y pruebas para el síndrome del cromosoma X frágil; las mujeres con material del cromosoma Y requieren ooforectomía.
Para aquellas con síndrome de Turner, considerar ecocardiografía y ecografía renal.
En aquellas pacientes que desean un embarazo, se debe medir el nivel de hormona antimülleriana y aconsejar sobre las implicaciones en fertilidad y derivar a endocrinología reproductiva.
A menos que esté contraindicado, se debe prescribir una terapia cíclica de estrógeno/progestágeno (hormonoterapia combinada) que debe tomarse hasta cerca de los 51 años (la edad promedio de la menopausia) para mantener la densidad ósea y aliviar los síntomas y las complicaciones de la deficiencia de estrógenos.
