Sistema del antígeno leucocitario humano (HLA)

El sistema del antígeno leucocitario humano (HLA) (el complejo mayor de histocompatibilidad [CMH] en los seres humanos) es un componente importante del sistema inmunitario y está controlado por genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes HLA codifican moléculas de superficie celular (es decir, CMH) que están especializadas en presentar péptidos antigénicos al receptor de linfocitos T (TCR) en los linfocitos T. Por lo tanto, las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad son fundamentales para el reconocimiento y la respuesta inmunitaria, permitiendo que las células T detecten y respondan a los patógenos. La presentación aberrante de autoantígenos por las moléculas del CMH puede alterar la tolerancia inmunitaria, impulsando el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes (p. ej., diabetes tipo I, enfermedad celíaca). (Véase también Generalidades sobre el sistema inmunitario).

Las moléculas del MHC que presentan al antígeno (Ag) se dividen en dos clases principales:

• Moléculas del CMH de clase I

• Moléculas del CMH de clase II

Las moléculas del CMH de clase I son glucoproteínas de transmembrana presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las moléculas de clase I intactas están formadas por una cadena pesada alfa (α) unida a una molécula de microglobulina beta-2 (β2m). La cadena pesada consta de 2 dominios que se unen al péptido, un dominio tipo immunoglobulina (Ig) y una región transmembrana con una cola citoplasmática. La subunidad de cadena pesada de la molécula de clase I está codificada por genes en los loci HLA-A, HLA-B y HLA-C (cromosoma 6), mientras que el gen que codifica la subunidad de cadena ligera (β2m) se encuentra en el cromosoma 15 (1). Las células T que expresan moléculas de CD8 reaccionan con moléculas de MHC clase I. Estos linfocitos T suelen tener una función citotóxica, que requiere la capacidad de reconocer cualquier célula infectada o célula tumoral.

Debido a que cada célula nucleada expresa moléculas del CMH de clase I, todas las células infectadas o tumorales tienen el potencial de actuar como células presentadoras de antígenos para los linfocitos T CD8 (el CD8 se une a la parte no polimórfica de la cadena pesada de clase I), a menos que las células disminuyan la expresión del CMH I, lo que conduce a la evasión inmunitaria (en la que las células infectadas o tumorales escapan a la detección inmunitaria). Algunos genes del CMH de clase I codifican moléculas del CMH no clásicas (es decir, que no se unen al CD8), como el HLA-G (expresado en la placenta, donde funciona como una molécula de punto de control inmunitario para proteger al feto de la respuesta inmunitaria materna [2]) y el HLA-E (que presenta péptidos a ciertos receptores en los linfocitos citolíticos naturales [NK]) (3).

Las moléculas del CMH de clase II suelen estar presentes solo en las células presentadoras de antígenos profesionales (linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans), el epitelio del timo y los linfocitos T activados (pero no en reposo). Se puede inducir a la mayoría de las células nucleadas a expresar moléculas del CMH de clase II mediante el interferón (IFN)-gamma. Las moléculas de MHC de clase II consisten en 2 cadenas polipeptídicas (alfa [α] y beta [β]); cada cadena tiene un dominio de unión al péptido, un dominio del tipo Ig y una región transmembrana con una cola citoplasmática. Ambas cadenas polipeptídicas están codificadas por genes de la región HLA-DP, -DQ o -DR del cromosoma 6. Los linfocitos T reactivos a las moléculas del CMH de clase II expresan CD4 y suelen ser células colaboradoras (Th).

La región de la clase III del CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad) del genoma codifica diversas moléculas importantes en la inflamación; entre estas moléculas se encuentran los componentes del complemento C2, C4 y el factor B, el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)-alfa, la linfotoxina y 3 proteínas de shock térmico, que ayudan a proteger a las células del estrés y a mantener la homeostasis de las proteínas.

A los antigenos individuales definidos serológicamente codificados por los loci génicos de clase I y II en el sistema HLA se les atribuyen designaciones estándar (p. ej., HLA-A1, HLA-B5, HLA-C1, HLA-DR1). Los alelos definidos por secuenciación del ADN se denominan de modo de identificar el gen seguidos por un asterisco, números que representan el grupo alélico (suele corresponder al antígeno serológico codificado por ese alelo), dos puntos y números que representan el alelo específico (p. ej., A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). A veces se añaden números adicionales después de dos puntos para identificar variantes alélicas que codifican proteínas idénticas, y después de otros dos puntos, se añaden otros números para designar polimorfismos en intrones o en regiones no traducidas 5' o 3' (p. ej., A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Las moléculas del CMH de clase I y II son los antígenos más inmunogénicos reconocidos durante el rechazo de un trasplante alogénico. El determinante más fuerte es HLA-DR, seguido de HLA-B y -A. Por tanto, estos 3 loci son los más importantes para la búsqueda de donante y receptor.

Algunos trastornos autoinmunitarios están relacionados con alelos HLA específicos, por ejemplo (5):

• La espondilitis anquilosante y la artritis reactiva a HLA-B27

• Síndrome de Sjögren y miositis autoinmune con HLA-DR3

• Lupus eritematoso sistémico (LES) con HLA-DR3 y HLA-DR15

• Síndrome de Behçet con HLA-B51

• Artritis reumatoidea a HLA-DR4

• La esclerosis múltiple por HLA-DR2

• Narcolepsia a HLA-DR2 y HLA–DQB1*06:02

• Psoriasis a HLA-C*06:02

• Diabetes mellitus tipo 1 a HLA-DQ2 y HLA-DQ8

• Enfermedad de Graves con HLA-DR3

• Enfermedad de Hashimoto con HLA-DR11

• Enfermedad celíaca con HLA-DQ2 y HLA-DQ8