El sistema del complemento es una cascada enzimática que ayuda a defenderse contra la infección a través de la activación de una respuesta inflamatoria local. Muchas proteínas del complemento se encuentran en el suero como precursores enzimáticos inactivos (también llamados cimógenos); otras residen en las superficies celulares. (Véase también Generalidades sobre el sistema inmunitario).
El sistema del complemento es un puente entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida al realizar las siguientes funciones (1):
Aumentar las respuestas de anticuerpos (Ac) y la memoria inmunitaria al facilitar la presentación de antígenos a las células B y las células T
Lisis de células extrañas mediante el complejo de ataque a la membrana (MAC)
Eliminar complejos inmunitarios y células apoptóticas mediante opsonización
Los subproductos solubles de la activación del complemento tienen muchas funciones biológicas (p. ej., estimulación de la quimiotaxis, desencadenamiento de la desgranulación de mastocitos independiente de la inmunoglobulina E [IgE]).
Activación del complemento
Hay 3 vías de activación del complemento:
Clásica
De la lectina
Alternativa
Las tres vías de activación, a veces llamadas cascadas del complemento, tienen desencadenantes distintos, pero convergen en la escisión de C3 (1). La vía clásica se activa (desencadena) por mecanismos que son dependientes de anticuerpos (p. ej., complejos antígeno-anticuerpo) o independientes de anticuerpos (p. ej., reconocimiento de una célula dañada). La vía de las lectinas se activa por glicoproteínas asociadas a patógenos (es decir, lectinas séricas de unión a manosa unidas a grupos de carbohidratos patógenos), y la vía alternativa se activa por hidrólisis espontánea de C3 y otras moléculas (p. ej., patrones moleculares asociados a microorganismos). Las tres vías forman convertasas de C3 y posteriormente convertasas de C5, lo que en última instancia conduce a la formación del MAC.
Vías de activación del complemento
Las vías clásica, de la lectina y alternativa convergen en una vía final común cuando la C3 convertasa (C3 con) escinden C3 en C3a y C3b. Ac = anticuerpo; Ag = antígeno; C1-INH =inhibidor de C1; MAC = complejo de ataque a la membrana; MASP = serina proteasa asociada a MBL; MBL = lectina de unión a manosa. La barra indica activación. |
Los componentes de la vía clásica se designan con una C y un número (p. ej., C1, C3) según el orden en el cual se identificaron (y no su secuencia funcional en la vía). Los componentes de la vía alternativa se designan con letras (p. ej., factor B, factor D) o nombres (p. ej., properdina).
La activación de la vía clásica puede ser:
Anticuerpo-dependiente, que ocurre cuando C1 interactúa con Ag-IgM o agregados de los complejos antígeno-IgG
Independiente de los anticuerpos, que se produce cuando el los polianiones (p. ej., heparina, protamina, ADN y ARN de células apoptósicas), las bacterias gramnegativas o la proteína C reactiva reaccionan directamente con C1
C1 inicia la vía clásica de activación del complemento y es un andamio molecular que consiste en C1q y un complejo de proteasa tetramérico dependiente de calcio (C1r₂C1s₂) (2). C1q reconoce diversos patrones moleculares, incluyendo complejos inmunes anticuerpo-antígeno, proteína C reactiva, células apoptósicas y superficies de patógenos. Cuando C1q se une a estos blancos, desencadena la activación de C1r, que luego activa a C1s. Esta vía está regulada por el inhibidor de C1. El angioedema hereditario se debe con mayor frecuencia a deficiencias genéticas o defectos funcionales del inhibidor de C1.
La activación de la vía de la lectina es independiente de los anticuerpos; se produce cuando la lectina de unión a manosa (MBL), una proteína sérica, se une a grupos de carbohidratos como manosa, fucosa o N-acetilglucosamina en las paredes celulares bacterianas, las paredes de las levaduras o los virus. Por lo demás, esta vía, una vez activada, se parece a la clásica desde una perspectiva estructural y funcional.
La activación de la vía alternativa se produce cuando los patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP), como los componentes de las superficies celulares microbianas (p. ej., paredes de levaduras, lipopolisacárido de la pared bacteriana [endotoxina]) o las formas patológicas de inmunoglobulina (p. ej., factor nefrítico, IgA agregada) escinden pequeñas cantidades de C3. Esta vía siempre está algo activa, pero está fuertemente regulada por la properdina, el factor H y el factor acelerador de la desintegración (DAF, CD55).
Las 3 vías de activación convergen en una vía final común cuando la convertasa de C3 escinde el C3 en C3a y C3b. La escisión de C3 puede dar lugar a la formación del complejo de ataque de la membrana (MAC), el componente citotóxico del sistema del complemento. El MAC causa la lisis de células extrañas.
El factor I, con cofactores incluyendo la proteína cofactor de membrana (CD46), inactiva C3b y C4b.
Deficiencias y defectos del complemento
Las deficiencias o defectos en los componentes específicos del complemento se han relacionado con trastornos específicos; los siguientes son ejemplos:
Deficiencia en C1, C2, C3, MBL, serina proteasa asociada a MBL (MASP-2), factor H, factor I, o el receptor 2 del complemento (CR2): susceptibilidad a infecciones bacterianas recurrentes
Deficiencia de C5, C9, factor B, el factor D, o properdina: susceptibilidad a las infecciones por Neisseria
Defectos en C1, C4 y C5: lupus eritematoso sistémico
Defectos en CR2: Inmunodeficiencia variable común
Defectos del receptor del complemento 3 (CR3): deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1
Mutaciones en los genes del factor B, factor H, factor I, la proteína cofactor de membrana (CD46) o C3: desarrollo de la variante "atípica" del síndrome urémico hemolítico con trombosis microvascular
Los defectos en DAF (causados por mutaciones en el gen PIGA) causan hemoglobinuria paroxística nocturna
Actividades biológicas del complemento
Los componentes del complemente tienen otras funciones inmunitarias que están mediadas por los receptores del complemento (CRs) o diversas células. A varios CR se les ha asignado un número de grupo de diferenciación (CD).
CR1 (CD35) estimula la fagocitosis y contribuye a eliminar inmunocomplejos.
CR2 (CD21) regula la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y es el receptor para el virus de Epstein-Barr.
Los receptores CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) y C1q intervienen en la fagocitosis.
Los componentes del complemento generan anafilotoxinas, opsoninas y MAC (3). Los componentes son responsables de mediar la eliminación de patógenos, la inflamación, la anafilaxia y la homeostasis celular.
C3a, C5a y C4a (débilmente) tienen actividad de anafilotoxina. Provocan la desgranulación de los mastocitos, lo que da lugar a un aumento de la permeabilidad vascular y a la contracción del músculo liso.
C3b actúa como opsonina al cubrir los microorganismos y así potencia la fagocitosis.
C3d aumenta la producción de anticuerpos por los linfocitos B.
C5a es un quimoatrayente de neutrófilos, regula las actividades del neutrófilo y del monocito y puede aumentar la adherencia de las células, su degranulación y la liberación de enzimas intracelulares de los granulocitos, la producción de metabolitos tóxicos del oxígeno y el inicio de otros acontecimientos metabólicos.
C5b junto con C6, C7, C8 y múltiples moléculas de C9 forman el MAC (C5b-C9), que son poros transmembrana que matan patógenos y células susceptibles mediante lisis osmótica.
Referencias
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
