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Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Por

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Última modificación del contenido jun 2018
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

La inmunodeficiencia combinada grave se caracteriza por linfocitos T escasos o ausentes y un número bajo, alto o normal de linfocitos B y de células NK. La mayoría de los lactantes presentan infecciones oportunistas en los primeros 3 meses de vida. El diagnóstico se realiza demostrando la linfopenia, un número nulo o muy bajo de linfocitos T y respuestas proliferativas del linfocito reducidas a los mitógenos. Los pacientes deben permanecer en ambientes protegidos; el tratamiento definitivo es el trasplante de células madre hematopoyéticas.

La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es una trastorno de inmunodeficiencia primaria que implica inmunodeficiencias humoral y celular combinadas. Es causada por mutaciones en alguno de los muchos genes diferentes (p. ej., para las formas autosómicas recesivas, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, (proteintirosina fosfatasa), o CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] y 2 [RAG2]). Hay varias formas de IDCG que son autosómicos recesivas; por lo tanto, para que el lactante presente una inmunodeficiencia combinada grave, el mismo gen debe estar mutado en ambos cromosomas.

Existen 4 fenotipos diferentes de linfocitos anormales. En todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave faltan los linfocitos T (T-), el número de linfocitos B y/o de células NK puede ser bajo o nulo (B-, NK-) o alto o normal (B+; NK+), dependiendo de la forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero los linfocitos B, incluso cuando son normales en número, no pueden actuar porque faltan los linfocitos T. La función de las células natural killer generalmente se compromete.

La forma más común es la ligada al X. Afecta a la cadena gamma común del receptor de la IL-2 (un componente de al menos 6 receptores de citocinas) y por ello causa una enfermedad grave; el fenotipo es T- B+ NK-. Es el resultado de una mutación en el gen gamma del receptor para la IL-2 (IL-2RG).

La segunda forma más común se debe a una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA), lo que conduce a la apoptosis de los precursores de los linfocitos B, T y células NK; el fenotipo es T- B- NK-.

La siguiente forma más común se debe a una deficiencia de la cadena alfa del receptor de la IL-7; el fenotipo es T- B+ NK+.

Signos y síntomas

A los 6 meses de edad, la mayoría de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave presentan candidiasis, neumonía por Pneumocystis jirovecii y diarrea, lo que lleva a un retraso del crecimiento. Algunos presentan una enfermedad injerto versus huésped debida a linfocitos maternos o transfusiones sanguíneas. Otros lactantes debutan a los 6 a 12 meses de edad. La dermatitis exfoliativa puede desarrollarse como parte del síndrome de Omenn, una forma autosómica recesiva de IDCG que causa eritrodermia, descamación, alopecia, diarrea crónica, retraso de la maduración, adenopatías, eosinofilia, hepatosplenomegalia y niveles elevados de IgE en suero. La deficiencia de ADA puede causar anomalías óseas. En todas las formas, el timo es extremadamente pequeño; el tejido linfoideo puede estar disminuido o ausente.

Todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave son mortales durante la infancia a menos que sean diagnosticadas y tratadas tempranamente.

Diagnóstico

  • Detección sistemática neonatal mediante la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC)

  • Antecedentes de infecciones persistentes

  • Recuento de leucocitos

  • Pruebas de estimulación de antígeno y mitógenos

La evaluación sistemática de todos los recién nacidos utilizando la prueba del círculo de escisión del receptor de células T (TREC) se recomienda a menudo y se realiza de forma sistemática en muchos estados de los Estados Unidos.

La inmunodeficiencia combinada grave se sospecha en niños con antecedentes de infecciones persistentes u otras manifestaciones características. Se realiza un hemograma completo, incluyendo recuento absoluto y diferencial de leucocitos; se miden concentraciones de inmunoglobulinas. Se determinan las respuestas a mitógenos y antígenos de vacuna estándar para evaluar la función de los leucocitos y los anticuerpos.

El trastorno se diagnostica en pacientes que presentan lo siguiente:

  • Linfopenia

  • Bajo número o ausencia de linfocitos T

  • Falta de respuestas proliferativas del linfocito a mitógenos

Se realizan pruebas para determinar el tipo de IDCG; que incluyen la citometría de flujo para determinar recuento de células T, B, y NK. Se miden las concentraciones de ADA y purina nucleósido fosforilasa en los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y los fibroblastos. Puede realizarse pruebas de inactivación del X para determinar si la inmunodeficiencia combinada grave está ligada a dicho cromosoma. Para ayudar a determinar la gravedad y el pronóstico, los médicos a menudo ponen a prueba a los pacientes para mutaciones comunes que son característicos de IDCG (p. ej., IL-2RG, RAG1 y RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

No se recomienda la evaluación genética de los familiares, a excepción de los hermanos nacidos después del diagnóstico.

Tratamiento

  • Aislamiento inverso

  • Cuidados paliativos utilizando terapia de reposición con inmunoglobulina, antibióticos y antimicóticos

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas

  • Reemplazo enzimático para la deficiencia de ADA

  • Terapia génica para la IDCG con deficiencia de ADA

Los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave deben permanecer en aislamiento inverso.

El tratamiento con terapia de reposición con inmunoglobulina, antibióticos (incluida la profilaxis contra P. jirovecii) y los antimicóticos pueden ayudar a evitar infecciones pero no son curativos.

En el 90 a 100% de los lactantes con inmunodeficiencia combinada grave o sus variantes, el trasplante de células madre hematopoyéticas de un hermano con un HLA idéntico restaura la inmunidad. Cuando no se dispone de un hermano con el mismo HLA, pueden usarse células madre hematopoyéticas haploidénticas de un progenitor rigurosamente deplecionadas de linfocitos T. Si la inmunodeficiencia combinada grave se diagnostica a los 3 meses de edad, la supervivencia tras el trasplante de células madre hematopoyéticas de cualquier tipo es del 96%. La quimioterapia previa al trasplante no es necesaria porque los pacientes no tienen linfocitos T y, por lo tanto, no pueden rechazar ningún injerto.

Los pacientes con deficiencia de ADA que no reciben un trasplante de médula ósea pueden recibir inyecciones de ADA bovina modificada con polietilenglicol 1 o 2 veces a la semana.

La terapia génica tiene éxito en la IDCG con deficiencia de ADA, pero no se han informado linfomas o leucemias posterapéuticas. La terapia génica también es exitosa en la IDCG ligada al X pero ha provocado leucemias de células T, lo que contraindica su uso. La terapia génica para otras formas de IDCG se encuentra en fase de estudio.

Conceptos clave

  • Sospechar inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) si los lactantes tienen infecciones recurrentes, enfermedad de injerto contra huésped o dermatitis exfoliativa.

  • El diagnóstico se confirma si los pacientes tienen linfopenia, deficiencia de células T y ausencia de respuestas proliferativas de linfocitos a los mitógenos.

  • Determinar los recuentos de células T, B, y NK para identificar el tipo de IDCG.

  • Administrar inmunoglobulina profiláctica y antimicrobianos.

  • Realizar trasplante de células madre hematopoyéticas en forma temprana siempre que sea posible.

  • Si los pacientes con IDCG y deficiencia de ADA no reciben un trasplante de médula ósea, se puede indicar reemplazo de ADA y a veces terapia génica.

Información: para pacientes
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