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Fiebre mediterránea familiar

Por

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Última modificación del contenido nov 2018
Información: para pacientes
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La fiebre mediterránea familiar es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre y peritonitis, a veces con pleuritis, lesiones cutáneas, artritis y, muy rara vez, pericarditis. Puede aparecer una amiloidosis renal, que a veces provoca insuficiencia renal. Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son afectados con mayor frecuencia que otros grupos étnicos. En gran medida, el diagnóstico es clínico, aunque existen estudios genéticos. El tratamiento profiláctico con colchicina previene los episodios agudos, así como la amiloidosis, en casi todos los pacientes. El pronóstico con tratamiento es excelente.

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad de personas cuyos orígenes genéticos corresponden a la cuenca del Mediterráneo, predominantemente judíos sefardíes, árabes del norte de África, armenios, turcos, griegos e italianos. Sin embargo, se han observado casos suficientes en otros grupos (p. ej., judíos asquenazíes, cubanos, japoneses) para advertir que no debe descartarse el diagnóstico sólo sobre la base de la ascendencia. Hasta el 50% de los pacientes tiene antecedentes familiares del trastornos, que suele afectar a hermanos.

Etiología

La fiebre del Mediterráneo familiar se debe a

  • Mutaciones en el gen MEFV en el brazo corto del cromosoma 16

La mutación se hereda en forma autosómica recesiva. Las mutaciones de la FMF producen aumento de función, es decir, confieren actividad nueva o mejorada a una proteína, con un efecto de dosis génica (es decir, más copias del gen anormal transmiten un mayor efecto). En condiciones normales, el gen MEFV codifica una proteína denominada pirina, que es expresada por los neutrófilos circulantes.

La pirina forma parte del sistema inmunitario innato y protege contra las toxinas bacterianas que despolimerizan la actina y activan los inflamasomas. Las bacterias que producen estas toxinas incluyen Clostridium difficile,Burkholderia cenocepacia, y Vibrio cholerae (1). Se presume que la pirina atenúa la respuesta inflamatoria, quizás al inhibir la activación y la quimiotaxis de los neutrófilos. Las mutaciones del gen producen una alteración de las moléculas de pirina, que no inhiben la activación del inflamosoma y, en consecuencia, no puede suprimir desencadenantes menores, desconocidos, de la inflamación, que son normalmente controlados por la pirina intacta. La consecuencia clínica son episodios espontáneos de inflamación con predominio del neutrófilos en la cavidad abdominal, así como en otras localizaciones.

Referencia de la etiología

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Signos y síntomas

Por lo general, la fiebre mediterránea familiar se inicia entre los 5 y 15 años, pero puede establecerse mucho más tarde o mucho antes, aun durante la lactancia. Los episodios no muestran ningún patrón regular de recurrencia. Por lo general, persisten de 24 a 72 h pero pueden durar más. La frecuencia varía de 2 episodios/semana a 1 episodio/año (la mayoría de las veces, una vez cada 2-6 semanas). La gravedad y la frecuencia tienden a disminuir durante el embarazo y en pacientes con amiloidosis. Las remisiones espontáneas pueden durar años.

La principal manifestación es la fiebre, que puede llegar a 40 °C, acompañada, en general, de peritonitis. El dolor abdominal (que suele comenzar en un cuadrante y se propaga a todo el abdomen) afecta a alrededor del 95% de los pacientes y puede variar de gravedad con cada episodio. En el momento de máxima intensidad de un episodio, es probable que se observe disiminución de los ruidos hidroaéreos, distensión, defensa y dolor a la descompresión, que no pueden ser diferenciados de los causados por perforación de una víscera mediante el examen físico. Por consiguiente, algunos pacientes se han sometido a laparatomías de urgencia antes de que se arribara al diagnóstico correcto. En caso de compromiso diafragmático, puede haber inmovilización del tórax y dolor en uno o ambos hombros.

Otras manifestaciones de la FMF son pleuritis aguda (en el 30%), artritis (en el 25%), que suele comprometer la rodilla, el tobillo y la cadera, un exantema similar a erisipela de la pierna y hinchazón y dolor escrotal causados por inflamación de la túnica vaginal del testículo. La pericarditis es muy rara. Las manifestaciones pleurales, sinoviales y cutáneas de fiebre mediterránea familiar varían de frecuencia en diferentes poblaciones y se observan menos a menudo en los Estados Unidos que en otras partes.

Pese a la gravedad de los síntomas durante los episodios agudos, la mayoría de los pacientes se recuperan rápidamente y permanecen sin enfermedad hasta el siguiente episodio.

Complicaciones de la fiebre mediterránea familiar

La complicación a largo plazo más significativa de la FMF es

  • Insuficiencia renal crónica provocada por depósito renal de proteína amiloide

El amiloide también puede depositarse en el tubo digestivo, el hígado, el bazo, el corazón, los testículos y la tiroides.

La fiebre mediterránea familiar causa infertilidad o aborto espontáneo en alrededor de un tercio de las mujeres, porque se forman adherencias peritoneales pélvicas que interfieren con la concepción. En las mujeres con fiebre mediterránea familiar, aproximadamente el 20-30% de los embarazos terminan con pérdida fetal.

Diagnóstico

  • Evaluación clínica

  • Estudios genéticos

Principalmente, el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar es clínico, pero hay estudios genéticos que tienen particular utilidad en la evaluación de casos atípicos. Sin embargo, la prueba genética actual no es infalible; algunos pacientes con FMF fenotípicamente inconfundible sólo tienen un solo gen mutado o en ocasiones no hay mutaciones evidentes en el gen MEFV.

Los hallazgos inespecíficos son aumento de los leucocitos con predominio de neutrófilos, eritrosedimentación acelerada, elevación de la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La excreción urinaria de > 0,5 g proteínas/24 h sugiere amiloidosis renal.

Los diagnósticos diferenciales incluyen porfiria intermitente aguda, angioedema hereditaria con crisis abdominales, pancreatitis recurrente y otras fiebres recidivantes hereditarias.

Tratamiento

  • Colchicina

  • A veces, canakinumab, anakinra o rilonacept

La profilaxis con colchicina en dosis de 0,6 mg por vía oral 2 veces al día (algunos pacientes requieren dosificación 4 veces al día; otros, una única dosis diaria) induce remisión completa o mejoría definida en alrededor del 85% de los casos. Si persisten los ataques o la inflamación subclínica, se debe aumentar la dosis de colchicina. En pacientes con episodios infrecuentes que tienen un inicio gradual, puede reservarse la colchicina hasta que aparezcan los primeros síntomas, y después comenzar con 0,6 mg por vía oral cada hora durante 4 h, después cada 2 h durante 4 h y después cada 12 h durante 48 h. Es improbable que la iniciación de la colchicina en el momento de máxima intensidad de un episodio sea beneficiosa. A menudo, los niños requieren dosificaciones de adultos para una profilaxis eficaz. El uso generalizado de colchicina profiláctica ha determinado una reducción sustancial de la incidencia de amiloidosis y la consiguiente insuficiencia renal.

La colchicina no se suma al mayor riesgo de infertilidad y aborto en las mujeres afectadas; cuando se toma durante el embarazo, no aumenta el riesgo de efectos teratógenos. La falta de respuesta a la colchicina suele deberse al escaso cumplimiento del esquema farmacológico, pero también se ha observado una correlación entre escasa respuesta y menor concentración de colchicina en los monocitos circulantes.

Las terapias alternativas para los no respondedores incluyen anakinra 100 mg por vía subcutánea 1 vez al día, rilonacept 2,2 mg/kg por vía subcutánea semanal o canakinumab 150 mg por vía subcutánea cada 4 semanas (1, 2).

En ocasiones, se requieren opioides para aliviar el dolor, pero deben usarse con prudencia para evitar la adicción.

Referencias del tratamiento

  • 1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

  • 2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

Conceptos clave

  • La fiebre mediterránea familiar es causada por una mutación recesiva autosómica en una proteína que ayuda a modular la respuesta inflamatoria de los neutrófilos.

  • Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son los afectados con mayor frecuencia (pero no en forma exclusiva).

  • Los pacientes tienen episodios breves de fiebre, dolor abdominal, y a veces otros síntomas como pleuritis, artritis y erupción cutánea.

  • La amiloidosis renal, que a veces causa insuficiencia renal, es la complicación más común, pero la colchicina profiláctica proporciona protección contra la amiloidosis.

  • Diagnosticar clínicamente, pero tener en cuenta las pruebas genéticas para los casos atípicos.

  • La colchicina diaria conduce a una protección significativa contra los ataques en la mayoría de los pacientes, pero algunos requieren un inmunomodulador, como anakinra, rilonacept o canakinumab.

Fármacos mencionados en este artículo

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ILARIS
ARCALYST
KINERET
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