La hipofosfatasia consiste en ausencia o bajas concentraciones de fosfatasa alcalina sérica debido a mutaciones con pérdida de función en el gen ALPL, que codifica la fosfatasa alcalina tisular inespecífica (TNSALP por sus siglas en inglés). El diagnóstico es clínico. El tratamiento consiste en asfotasa alfa y a veces vitamina B6.
La hipofosfatasia es una enfermedad metabólica hereditaria caracterizada por la ausencia o por niveles bajos de fosfatasa alcalina sérica, lo que causa diversidad fenotípica (es decir, un espectro clínico de la enfermedad) que va de leve a grave. Está causada por mutaciones con pérdida de función en el gen ALPL que codifica la fosfatasa alcalina inespecífica tisular (TNSALP por sus siglas en inglés).
Los datos son limitados respecto de la incidencia o la prevalencia de hipofosfatasia. En una serie de casos de 10 años citada con frecuencia en Canadá durante la década de 1950, la incidencia general de hipofosfatasia se estimó en 1/100.000 (1). Sin embargo, otro estudio de 2000 a 2009 en Francia que consideró la variación fenotípica estimó la prevalencia de formas graves (autosómicas recesivas) en 1/300.000 y de formas moderadas en 1/6370 (2).
En la hipofosfatasia, la hidrólisis defectuosa del pirofosfato inorgánico por la TNSALP conduce a su acumulación. El pirofosfato inorgánico es un potente inhibidor de la formación de hidroxiapatita, lo que a su vez conduce a la mineralización deficiente de huesos y dientes (3). La deficiencia de TNSALP también afecta el metabolismo del piridoxal-5’-fosfato, la forma activa de la vitamina B6, lo que conduce a deficiencia intracelular de vitamina B6, niveles séricos elevados de B6 y posibles convulsiones generalizadas.
Referencias generales
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [published correction appears in Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Síntomas y signos de hipofosfatasia
Las manifestaciones clínicas de la hipofosfatasia son variables. Estos incluyen pérdida temprana de dientes (especialmente si los dientes perdidos tienen las raíces intactas) y raquitismo.
Los pacientes con enfermedad grave pueden presentar vómitos, escasa ganancia de peso y/o convulsiones.
Diagnóstico de hipofosfatasia
Disminución de la fosfatasa alcalina sérica y elevación del piridoxal-5’-fosfato o vitamina B6
Estudios de imágenes (ecografía prenatal, radiografías)
Estudios genéticos
El diagnóstico se sugiere frente a manifestaciones clínicas y hallazgos en las pruebas de laboratorio de nivel sérico disminuido de fosfatasa alcalina y elevado de piridoxal-5’-fosfato o vitamina B6 (1).
Hallazgos de laboratorio adicionales, como hipercalcemia, hiperfosfatemia e hipercalciuria, son más comunes entre pacientes con una forma grave del lactante, en la cual la mineralización ósea deficiente es pronunciada; sin embargo, estos hallazgos no están presentes en todos los pacientes.
Los estudios de diagnóstico por imágenes, incluyendo ecografía prenatal y radiografías simples en niños y adultos, pueden revelar hallazgos característicos como hipomineralización esquelética, raquitismo u osteomalacia, que respaldan el diagnóstico (2).
La prueba genética para variantes patógenas en el gen ALPL puede realizarse para la confirmación diagnóstica de la hipofosfatasia (3), en particular para ayudar en el diagnóstico prenatal, y en pacientes con una presentación atípica o para la evaluación del riesgo de recurrencia.
Referencias del diagnóstico
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Tratamiento de la hipofosfatasia
Posible asfotasa alfa
Para convulsiones, posible vitamina B6
Para pacientes en los que se sospecha hipofosfatasia, se considera apropiada la derivación a un endocrinólogo pediátrico para evaluación adicional y consideración de tratamiento con asfotasa alfa. La asfotasa alfa es una proteína recombinante que porta el dominio catalítico de la TNSALP. Se administra mediante inyección subcutánea 1 a 3 veces por semana.
Para pacientes con hipofosfatasia con convulsiones, la derivación a un neurólogo pediátrico es apropiada. La vitamina B6 en dosis altas puede reducir las convulsiones porque, aunque los pacientes a menudo tienen niveles elevados de piridoxal-5′-fosfato (PLP) circulante, la deficiencia de fosfatasa alcalina no específica de tejido (codificada por el gen ALPL) impide que el piridoxal adecuado entre al cerebro. Esto crea una deficiencia funcional de vitamina B6 activa en el sistema nervioso central, lo que altera la síntesis de neurotransmisores y provoca convulsiones (1). El suplemento de vitamina B6 (piridoxina o fosfato de piridoxal) evita este bloqueo, restaura el PLP cerebral y ayuda a controlar las convulsiones.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) reducen el dolor óseo. Deben implementarse medidas apropiadas de cuidado dental y prevención de fracturas para prevenir complicaciones de la enfermedad. Las infusiones de fosfatasa alcalina y el trasplante de células madre hematopoyéticas tienen funciones limitadas.
Referencia de tratamiento
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Pronóstico de la hipofosfatasia
El neurodesarrollo es generalmente típico para la edad.
Los pacientes que sobreviven la lactancia o que presentan fenotipos menos graves a menudo tienen deformidades óseas persistentes y estatura baja.
