Casi todos los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) reciben anticoagulantes y en menos del 5% de los casos se les administran trombolíticos. Varios anticoagulantes son eficaces para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (véase también Tratamiento de la trombosis venosa profunda).
Anticoagulantes
Los anticoagulantes (véase figura y tabla ) incluyen:
Heparinas de bajo peso molecular
Heparina no fraccionada
Inhibidores del factor Xa: oral (p. ej., rivaroxabán, apixabán, edoxabán) y parenteral (fondaparinux)
Inhibidores directos de la trombina: orales (etexilato de dabigatrán) y parenterales (argatrobán, bivalirudina, desirudina)
Warfarina
Los inhibidores orales del factor Xa y los inhibidores directos de la trombina a veces se denominan anticoagulantes orales directos. Sin embargo, también hay agentes parenterales que inhiben tanto al factor Xa como la trombina (heparina no fraccionada), e inhiben principalmente al factor Xa (heparinas de bajo peso molecular), o solo al factor Xa (fondaparinux). Estos agentes pueden usarse tanto en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) como en aquéllos con embolia pulmonar.
Véase Tratamiento de la trombosis venosa profunda para obtener una descripción detallada de las estrategias de anticoagulación, incluida la selección, el inicio y la duración de la terapia.
Anticoagulantes y sus sitios de acción
HBPM = heparina de bajo peso molecular; TF = factor tisular; HNF = heparina no fraccionada. |
Anticoagulantes orales directos para el tratamiento de la tromboembolia venosa
Medicación | Dosis | Comentarios |
|---|---|---|
Inhibidores del factor Xa | ||
Apixabán | 10 mg 2 veces al día durante 7 días Luego 5 mg 2 veces al día | El apixaban no debe utilizarse para la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar si la depuración de creatinina es < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). La dosis puede reducirse a 2,5 mg 2 veces al día después de 6-12 meses de tratamiento. |
Edoxabán | 60 mg 1 vez al día Si la depuración de creatinina es de 15–50 mL/min (0,25–0,83 mL/s/m2) o si el peso corporal es ≤ 60 kg, 30 mg por vía oral 1 vez al día | Se requiere tratamiento inicial con heparina de bajo peso molecular durante 5 días. No se debe utilizar edoxabán si la depuración de creatinina es < 15 mL/min (< 0,25 mL/s/m2). |
Rivaroxabán | 15 mg por vía oral 2 veces al día durante 21 días ingerido con alimentos Luego, 20 mg 1 vez al día ingerido con alimentos | El rivaroxibán no debe utilizarse para la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar si la depuración de creatinina es < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). La dosis puede reducirse a 10 mg 1 vez al día después de 6 a 12 meses de tratamiento. |
Inhibidor del factor IIa (trombina) | ||
Dabigatrán | 150 mg 2 veces al día | El tratamiento inicial con heparina de bajo peso molecular es necesario durante 5 días. El dabigatrán no debe utilizarse para la trombosis venosa profunda si la depuración de creatinina es < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). |
Inhibidores del factor Xa
El rivaroxabán y el apixabán pueden iniciarse como monoterapia inmediatamente después del diagnóstico o usarse en la transición de una heparina inyectable en cualquier momento sin superposición (1). La dosis de rivaroxabán es de 15 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 semanas, por 20 mg por vía oral una vez al día durante un total de 3 a 6 meses. La dosis de apixabán es de 10 mg por vía oral 2 veces al día durante 7 días, seguida de 5 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 a 6 meses.
Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se requiere un tratamiento inicial de 5 a 7 días con HBPM o heparina no fraccionada. Luego se administra edoxabán en dosis de 60 mg por vía oral una vez al día. Para la transición de un anticoagulante inyectable, el inhibidor del factor Xa se inicia típicamente entre 6 t 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 1 vez al día.
Hay evidencia de que apixabán, edoxabán y rivaroxabán se pueden utilizar en pacientes seleccionados con tromboembolia venosa asociada con cáncer (TEV) como alternativa a la monoterapia con heparinas de bajo peso molecular (2, 3, 4, 5).
El fondaparinux, un inhibidor selectivo del factor Xa parenteral, puede usarse como alternativa a la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Este fármaco se administra en una dosis fija de 7,5 mg por vía subcutánea 1 vez al día (10 mg en los pacientes que pesan > 100 kg, 5 mg en los que pesan < 50 kg). Posee la ventaja de administrarse en dosis fija y tiene menos probabilidades de producir trombocitopenia.
Inhibidores directos de la trombina
El dabigatrán 150 mg 2 veces al día por vía oral se administra solo después de un período inicial de 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular (1). Por lo general, se inicia entre 6 y 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen que se administra 1 vez al día.
Los inhibidores directos de la trombina por vía parenteral (argatroban, bivalirudina, desirudina) están disponibles, pero no tienen un papel en el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. El argatrobán puede ser útil para el tratamiento de la trombosis venosa profunda en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (6).
Antagonistas de la vitamina K (warfarina)
La warfarina es una opción de tratamiento para pacientes con trombosis venosa profunda que no están embarazadas. También es una opción para los pacientes con disfunción renal grave. La warfarina también es una opción de segunda línea para los pacientes con tromboembolia venosa asociada con cáncer.
La warfarina puede iniciarse, inicialmente a una dosis de 5 a 10 mg una vez al día, inmediatamente junto con heparina porque tarda aproximadamente 5 días en lograr el efecto terapéutico deseado. Los ancianos y los pacientes con hepatopatías requieren en general dosis más bajas de warfarina. El objetivo terapéutico es un índice internacional normalizado (INR) de 2,0 a 3,0 (1). El IIN (Índice Internacional Normalizado) se controla semanalmente durante los primeros 1 a 2 meses del tratamiento con warfarina y mensualmente después; la dosis se ajusta para mantener el IIN dentro de este rango. Los pacientes que toman warfarina deben ser informados de las posibles interacciones medicamentosas, incluyendo interacciones con alimentos y hierbas medicinales de venta libre.
Rara vez, la warfarina causa necrosis cutánea en pacientes con deficiencia heredada de proteína C o proteína S.
Heparinas de bajo peso molecular
Una heparina de bajo peso molecular (HBPM, p. ej., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) puede administrarse en forma ambulatoria. Al igual que la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular catalizan la acción de la antitrombina (que inhibe las proteasas de los factores de coagulación) y promueve la inactivación del factor de coagulación Xa y, en menor medida, el factor IIa. Las heparinas de bajo peso molecular también tienen ciertas propiedades antiinflamatorias mediadas por la antitrombina, que facilitan la organización del coágulo y la resolución de los síntomas y la inflamación. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son tan eficaces como la heparina no fraccionada (HNF) para reducir la recurrencia de la trombosis venosa profunda, la extensión del trombo y el riesgo de muerte por embolia pulmonar (7). Las principales indicaciones para la HBPM como terapia de primera línea son la TVP en pacientes embarazadas y la TVP intercurrente en pacientes que toman warfarina, en cuyo caso se prefiere sobre los anticoagulantes de acción directa (1, 8, 9).
Las heparinas de bajo peso molecular se administran típicamente por vía subcutánea en una dosis basada en el peso (p. ej., enoxaparina 1,5 mg/kg por vía subcutánea 1 vez al día o 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 h o deltaparina 200 unidades/kg por vía subcutánea 1 vez al día). Los pacientes con insuficiencia renal pueden tratarse con heparina no fraccionada o con dosis más bajas de heparinas de bajo peso molecular. La monitorización no resulta fiable porque las heparinas de bajo peso molecular no prolongan los resultados de las pruebas de coagulación en forma significativa. Además, estos fármacos producen una respuesta predecible en función de la dosis y no se observó una relación evidente entre el efecto anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y el desarrollo de sangrado. Si se usa warfarina después de la anticoagulación inicial, se continúa el tratamiento con HBPM hasta lograr la anticoagulación completa con warfarina (por lo general alrededor de 5 días). La transición a los fármacos orales rivaroxabán o apixabán se puede hacer en cualquier momento sin superposición. La transición a edoxabán o dabigatrán requiere al menos 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular, pero no se requiere superposición.
Las complicaciones de las heparinas de bajo peso molecular incluyen sangrado, trombocitopenia, urticaria y, rara vez, trombosis y anafilaxia. En los pacientes internados y tal vez en los ambulatorios, deben solicitarse hemogramas seriados y, cuando sea apropiado, análisis de sangre oculta en materia fecal para detectar sangrado.
Heparina no fraccionada
La heparina no fraccionada puede usarse en lugar de las heparinas de bajo peso molecular en pacientes hospitalizados y en individuos con enfermedad renal crónica con depuración de creatinina de 10 a 30 mL/minuto (0,17 a 0,5 mL/s/m2), porque la heparina no fraccionada no se elimina por vía renal. La heparina no fraccionada se administra en forma de bolo e infusión para lograr una anticoagulación completa (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada [aTTP] entre 1,5 y 2,5 veces superior al intervalo de referencia). La administración de un bolo inicial de 333 unidades/kg de heparina no fraccionada y luego 250 unidades/kg por vía subcutánea cada 12 h puede reemplazar a la heparina no fraccionada por vía intravenosa para facilitar la movilidad; la dosis no necesita que ajustarse según el TTPa. Si se usa warfarina después de la anticoagulación inicial, se continúa con HNF hasta lograr la anticoagulación completa con warfarina (generalmente alrededor de 5 días).
Las complicaciones de la heparina no fraccionada son similares a las de las heparinas de bajo peso molecular, salvo que la trombocitopenia inducida por heparina, que es rara y puede ser potencialmente letal, es más común con las heparinas no fraccionadas. La administración de heparina no fraccionada durante un período prolongado causa hiperpotasemia, aumento de las enzimas hepáticas y osteopenia. Rara vez, la heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea produce necrosis cutánea. Los pacientes hospitalizados y posiblemente los ambulatorios que reciben heparina no fraccionada deben ser evaluados en forma sistemática en busca de sangrado.
Sangrado durante el uso de anticoagulantes
El sangrado es la complicación más común de los anticoagulantes y puede provocar desde hemorragia menor hasta potencialmente letal.
Para el sangrado menor (p. ej., epistaxis), las medidas locales para detener el sangrado (p. ej., presión directa) suelen ser suficientes. Por lo general, el anticoagulante no se suspende ni se revierte con antídotos a menos que el sangrado se vuelva más grave.
Para la hemorragia grave (p. ej., hemorragia digestiva abundante), se suele suspender el anticoagulante (al menos temporalmente) y se toman otras medidas. El sangrado generalmente se considera grave cuando:
Intensa (pérdida ≥ 2 unidades de sangre en ≤ 7 días)
En una ubicación crítica (p. ej., intracraneal, intraocular)
En un lugar donde la hemostasia es difícil de lograr (p. ej., intestino delgado, cavidad nasal posterior, pulmón)
Los factores de riesgo para hemorragia grave incluyen (1, 2):
Edad ≥ 65 a 75 años
Antecedente de hemorragia digestiva o accidente cerebrovascular
Infarto de miocardio reciente
Anemia coexistente (hematocrito < 30%), enfermedad renal en estadio terminal (creatinina sérica > 1,5 mg/dL [115 micromol/L]), o diabetes
Trombocitopenia
Cáncer activo
El tratamiento sintomático para el sangrado grave incluye medidas locales para detener el sangrado (p. ej., presión directa, cauterización, inyección). Los pacientes con signos y síntomas de pérdida de volumen y aquellos con sangrado abundante continuo pueden requerir reanimación con líquidos intravenosos y transfusiones de concentrado de eritrocitos. Estas medidas son suficientes para muchos episodios de sangrado.
En pacientes con hemorragia potencialmente letal y/o continua o sangrado en una ubicación crítica, los médicos también consideran administrar:
Agentes de reversión
Factores de coagulación (p. ej., concentrado de complejo de protrombina, plasma fresco congelado)
Antifibrinolíticos
Sin embargo, por definición estos agentes son protrombóticos y los riesgos de hemorragia continua deben equilibrarse con el mayor riesgo de trombosis.
Antídoto para los anticoagulantes
Muchos de los anticoagulantes tienen antídotos específicos. Si estos no están disponibles o son ineficaces, se pueden administrar factores de coagulación, típicamente en forma de concentrado de complejo de protrombina de 4 factores o, a veces, plasma fresco congelado. Algunos anticoagulantes pueden eliminarse mediante hemodiálisis o a través del bloqueo de la absorción con carbón activado.
Con las heparinas, el sangrado puede detenerse o reducirse con protamina (3). Es más eficaz en la heparina no fraccionada (HNF) que en la heparina de bajo peso molecular (HBPM) porque la protamina solo neutraliza parcialmente la inactivación del factor Xa por la heparina de bajo peso molecular. Independientemente de la infusión administrada, todos los pacientes deben controlarse para detectar hipotensión arterial y una reacción similar a la anafilaxia. Dado que la heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa tiene una semivida de entre 30 y 60 minutos, no se administra en forma típica protamina a los pacientes que reciben heparina no fraccionada durante > 60 a 120 minutos) o se administra a una dosis reducida sobre la base de la cantidad de heparina que se estima que aún permanecería en el plasma en función de la semivida de la heparina no fraccionada.
La anticoagulación con warfarina puede revertirse con vitamina K (3). Si la hemorragia es grave, debe administrarse concentrado de complejo de protrombina (CCP); puede utilizarse plasma fresco congelado si no se dispone de complejo de protrombina. Los pacientes seleccionados con anticoagulación excesiva (índice internacional normalizado [IIN] 5 a 9) sin sangrado activo ni en riesgo aumentado de hemorragia, se pueden manejar omitiendo 1 o 2 dosis de warfarina y con un control del RIN más frecuente, para luego reiniciar la warfarina en dosis más bajas.
Con dabigatrán, el anticuerpo monoclonal humanizado idarucizumab es un antídoto eficaz contra el sangrado (3). Si el agente no está disponible, se puede administrar concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. La hemodiálisis también puede ayudar porque el dabigatrán no se une en gran medida a proteínas. El carbón activado por vía oral es una opción si la última dosis de dabigatrán se administró dentro de las primeras 2 horas.
Con los inhibidores del factor Xa, el andexanet alfa es un antídoto disponible en los Estados Unidos; sin embargo, su uso está restringido en parte debido a su alto costo (3, 4). En teoría, la anticoagulación con fondaparinux también puede revertirse con andexanet alfa, aunque esto no se ha estudiado en ensayos de investigación. Si andexanet alfa no está disponible, puede considerarse la administración de concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. El carbón activado oral es una opción en pacientes que tomaron un inhibidor del factor Xa oral dentro de las pocas horas de la presentación (8 horas para el rivaroxabán, 6 horas para el apixabán y 2 horas para el edoxabán). La hemodiálisis no es eficaz para la eliminación de los inhibidores orales del factor Xa
Factores de coagulación
Los factores de la coagulación están disponibles en forma de:
Concentrado de complejo de protrombina
Plasma fresco congelado
Factores de la coagulación individuales
El concentrado de complejo de protrombina está disponible en varias formulaciones. El concentrado de complejo de protrombina de tres factores contiene altos niveles de factores II, IX y X, y el concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores añade el factor VII; ambos contienen también proteína C y proteína S. El concentrado de complejo de protrombina puede ser no activado o activado, en el que algunos de los factores se han escindido a su forma activa. El concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores se prefiere porque tiende a ser más efectivo para revertir el sangrado que la forma de tres factores (3, 5). Si se utiliza concentrado de complejo protrombínico de 3 factores, también puede administrarse plasma fresco congelado porque este contiene factor VII. La dosis típica es de 50 unidades/kg IV. Como la evidencia que avala los efectos beneficiosos es incierta y el riesgo de coagulación es significativo, los concentrados de complejo de protrombina deben reservarse para hemorragias potencialmente letales.
El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación, pero solo con niveles plasmáticos normales. Normalmente se usa solo si el concentrado de complejo de protrombina no está disponible; no hay datos de que sea efectivo en sangrado debido a inhibidores de factor Xa (3).
Existen factores de coagulación individuales, como el factor VII recombinante activado, pero no se cree que sean útiles para la hemorragia relacionada con los anticoagulantes.
Antifibrinolíticos y otros agentes
También pueden intentarse los agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico y ácido aminocaproico); sin embargo, su uso no se ha estudiado para revertir la hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes.
Reanudación de la anticoagulación después del sangrado
Para decidir si se debe suspender o disminuir permanentemente la dosis del anticoagulante se requiere juicio clínico.
Si un paciente casi ha completado su ciclo de tratamiento con anticoagulantes y tiene un episodio de sangrado grave, el anticoagulante puede suspenderse. Sin embargo, si un paciente acaba de comenzar o está a mitad de su tratamiento y tiene una hemorragia grave, la decisión de suspender o reducir la dosis de anticoagulante no es tan sencilla y debe tomarse tras consultar con un equipo multidisciplinario y teneren cuenta las prioridades del paciente.
Referencias de sangrado debido a anticoagulantes
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. doi:10.1378/chest.11-2292
2. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost. 2019;119(9):1498-1507. doi:10.1055/s-0039-1692425
3. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053
4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
5. Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O. 3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2023;123(1):40-53. doi:10.1055/s-0042-1758653
Fármacos trombolíticos (fibrinolíticos)
Los trombolíticos, que incluyen la alteplasa, la tecneplasa y la estreptocinasa, lisan los coágulos y pueden ser más eficaces que la heparina sola en pacientes selectos con trombosis venosa profunda, aunque el riesgo de sangrado es mayor que con la heparina sola. Para los pacientes con trombosis venosa profunda, un ensayo clínico mostró que la terapia trombolítica no redujo la incidencia de síndrome postrombótico en comparación con la terapia anticoagulante convencional (1). Sin embargo, los fármacos trombolíticos solo pueden considerarse en pacientes muy bien seleccionados con trombosis venosa profunda (2). Los pacientes que pueden beneficiarse con los medicamentos trombolíticos incluyen aquellos con trombosis venosa profunda iliofemoral extensa más jóvenes (< 60 años) y sin factores de riesgo para desarrollar sangrado. La terapia trombolítica debe considerarse más seriamente en pacientes con trombosis venosa profunda extensa que tienen isquemia de miembros en evolución o existente (p. ej., flegmasia cerúlea dolens).
La trombólisis dirigida por catéter se prefiere a la trombólisis sistémica para pacientes con trombosis venosa profunda extensa en los que se emplea trombólisis (3).
El sangrado, si ocurre, es más frecuente en el sitio de punción arterial o venosa. Esta complicación puede tratarse mediante la suspensión del fármaco trombolítico y la compresión mecánica o la reparación quirúrgica del sitio de punción. La hemorragia potencialmente letal se trata con crioprecipitado y plasma fresco congelado, además de suspender el fármaco trombolítico.
Referencias del tratamiento trombolítico
1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:2240–2252. doi: 10.1056/NEJMoa1615066
2. Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130(18):1636-1661. doi:10.1161/CIR.0000000000000130
3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
