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Protoporfiria eritropoyética y protoporfiria ligada al cromosoma X

Por

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Revisado médicamente dic 2020
Vista para pacientes
Recursos de temas

La protoporfiria eritropoyética (PPE) se debe a una deficiencia hereditaria en la actividad de la enzima ferroquelatasa. La protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) se debe a un aumento hereditario en la actividad de la enzima ácido deta-aminolevulínico sintetasa-2. Las enzimas que causan PPE y PPLX están en la vía de la biosíntesis del hemo (véase tabla Sustratos y enzimas de la vía biosintética del hemo Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias Sustratos y enzimas de la síntesis del hemo y enfermedades asociadas con sus deficiencias ). La PPE y la PPLX son clínicamente casi idénticas. Se manifiestan en forma típica durante la lactancia con prurito o ardor en la piel después de una exposición incluso breve a la luz solar. Los cálculos biliares son frecuentes a una edad más avanzada, y se desarrolla hepatopatía crónica en alrededor del 10% de los pacientes. El diagnóstico se basa en los síntomas y el aumento de las concentraciones de protoporfirina en los eritrocitos y el plasma. La prevención requiere evitar los desencadenantes (p. ej., la luz solar, el alcohol, el ayuno) y tal vez el uso de beta-caroteno por vía oral. Los síntomas cutáneos agudos pueden mejorar con baños fríos o toallas húmedas, analgésicos y corticosteroides tópicos y/o por vía oral. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden necesitar un trasplante de hígado, pero este tratamiento no es curativo debido a que la fuente predominante del exceso de producción de protoporfirina es la médula ósea.

Dado que la PPLX es tan similar a la protoporfiria eritropoyética, a veces se considera como una variante de la misma.

Etiología

La protoporfiria eritropoyética, que comprende aproximadamente el 90% de las presentaciones fenotípicas de la PPE resulta de la deficiencia hereditaria de la enzima ferroquelatasa (FECH). El patrón de herencia es autosómico recesivo; por lo tanto, las manifestaciones clínicas ocurren solamente en personas con 2 alelos FECH defectuosos, o más comúnmente, un alelo defectuoso y un alelo de baja expresión de tipo salvaje.

La protoporfiria ligada al cromosoma X, que comprende el 10% restante de los casos, resulta de mutaciones de ganancia de función que aumentan la actividad de la delta-aminolevulínico sintetasa eritroide específica (ALAS 2) en la médula ósea; herencia está ligada al cromosoma X. El fenotipo de las mujeres heterocigotas puede variar desde asintomático hasta el de los varones afectados.

La prevalencia del fenotipo PPE es de alrededor de 1/75.000. Las protoporfirinas se acumulan en la médula ósea y los eritrocitos, ingresan en el plasma y se depositan en la piel o se excretan por el hígado a través de la bilis. Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica; algunos de estos pacientes desarrollan cirrosis Cirrosis La cirrosis es una fibrosis hepática tardía que ocasiona una distorsión generalizada de la estructura hepática normal. Se caracteriza por la presencia de nódulos regenerativos rodeados por tejido... obtenga más información , que puede progresar a insuficiencia hepática. Una complicación más frecuente es la formación de cálculos biliares de pigmento debido Colelitiasis La colelitiasis es la presencia de uno o varios cálculos (litiasis vesicular) en la vesícula biliar. En los países desarrollados, alrededor del 10% de los adultos y el 20% de los individuos... obtenga más información Colelitiasis a la elevada excreción de protoporfirina.

Signos y síntomas

La gravedad de los síntomas en la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al X varía en forma significativa, incluso entre miembros de una misma familia. La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en la primera infancia. La exposición breve a la luz solar puede causar dolor intenso, ardor, eritema y edema de la piel expuesta. En general, un lactante o un niño pequeño llora durante varias horas después de una exposición incluso breve al sol. A veces el edema y el eritema de la piel pueden ser sutiles o estar ausentes, y tanto la PPE como la PPLX pueden pasar más tiempo sin ser diagnosticadas que cualquier otra de las porfirias.

Manifestaciones cutáneas de la protoporfiria eritropoyética

Si no se protege la piel en forma crónica, el paciente puede adquirir una piel gruesa semejante al cuero (liquenificación), en especial en los nudillos. También pueden formarse surcos lineales periorales (boca de carpa). Los pacientes con PPLX tienden a tener peor fotosensibilidad y enfermedad hepática más grave que aquellos con PPE.

Si no se diagnostican, la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X causan problemas psicosociales porque los niños rechazan salir al exterior en forma inexplicable. El temor o la anticipación del dolor puede ser tan molesto que los niños se ponen nerviosos, tensos, agresivos, e incluso desarrollan sensación de desapego de lo que los rodea o pensamientos suicidas.

Diagnóstico

  • Medición de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina

  • Pruebas genéticas para las mutaciones de los genes FECH o ALAS 2

La protoporfiria eritropoyética o la ligada al cromosoma X deben sospecharse en niños y adultos con fotosensibilidad cutánea dolorosa que no presentan ampollas ni cicatrices. Los cálculos biliares en niños deben motivar los estudios para protoporfiria eritropoyética y protoporfiria ligada al cromosoma X. Los antecedentes familiares suelen ser negativos.

El diagnóstico se confirma a través del hallazgo de un aumento de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina. La protoporfirina de los eritrocitos también debe ser fraccionada para determinar las proporciones de protoporfirina libre de metal y cinc. En la PPE, la proporción de protoporfirina libre de metal en los eritrocitos es casi siempre > 85%. La presencia de > 15% de protoporfirina con cinc sugiere protoporfirina ligada al cromosoma X.

Si se miden, los niveles de coproporfirina en plasma y de porfirinas urinarias son normales. La protoporfirina en heces puede estar aumentada, pero el nivel de coproporfirina es normal.

Los potenciales portadores entre los familiares pueden identificarse a través del hallazgo de un aumento de los niveles de protoporfirina en los eritrocitos y mediante análisis genéticos si se detectó una mutación en el caso índice.

Tratamiento

  • Evitar la exposición al sol mediante el uso de ropa protectora y filtros solares opacos

  • Afamelanotida para la prevención de eventos fototóxicos y el alivio de los síntomas

  • Tratamiento sintomático del ardor en la piel con compresas frías, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides tópicos y/o orales

  • A veces, beta-caroteno por vía oral para prevención

  • Tratamiento de las complicaciones hepatobiliares

El tratamiento de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X es similar. Los pacientes con protoporfiria eritropoyética o ligada al cromosoma X deben evitar la exposición al sol; deben usar ropa protectora, sombreros y pantallas opacas a la luz con dióxido de titanio u óxido de cinc.

La afamelanotida, un congénere de acción prolongada de la hormona melanocitoestimulante, que puede administrarse una vez cada 60 días como un implante subcutáneo, disminuye la fotosensibilidad, permite una exposición más prolongada a la luz y mejora la calidad de vida (1 Referencia del tratamiento La protoporfiria eritropoyética (PPE) se debe a una deficiencia hereditaria en la actividad de la enzima ferroquelatasa. La protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) se debe a un aumento hereditario... obtenga más información Referencia del tratamiento ).

El beta-caroteno oral, un antioxidante, reduce la fotosensibilidad. Sin embargo, el cumplimiento del paciente del uso del beta-caroteno a menudo es escaso, ya que no es muy eficaz en el control de los síntomas y también causa pigmentación naranja de la piel; por lo tanto, a menudo se intenta pero no suele continuarse. Las dosis de beta-caroteno dependen de la edad del paciente (véase tabla Dosis de beta-caroteno en la protoporfiria eritropoyética Dosis de beta-caroteno en la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X Dosis de beta-caroteno en la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X ).

No es necesario evitar los fármacos que desencadenan las crisis agudas de porfiria (véase the Drug Database for Acute Porphyriao el American Porphyria Foundation drug database).

Los síntomas cutáneos agudos pueden mejorar con baños fríos o toallas húmedas, analgésicos y corticosteroides tópicos y/o por vía oral. Los síntomas pueden tardar hasta una semana en resolverse. Si estas medidas no son eficaces (p. ej., los pacientes presentan fotosensibilidad creciente, concentraciones ascendentes de porfirinas, ictericia progresiva), la administración de hematina y/o una hipertransfusión de eritrocitos (es decir, con niveles de hemoglobina superiores a los normales) puede reducir la hiperproducción de protoporfirina. La administración de ácidos biliares puede facilitar la excreción biliar de protoporfirina. La colestiramina o el carbón activado por vía oral se han utilizado para interrumpir la circulación enterohepática de protoporfirina e incrementar su excreción fecal.

Los pacientes que desarrollan hepatopatía descompensada en etapa terminal requieren un trasplante de hígado Trasplante de hígado El de hígado es el segundo tipo más común de trasplante de órgano sólido. (Véase también Generalidades sobre el trasplante). Las indicaciones para el trasplante de hígado incluyen Cirrosis ... obtenga más información . Al igual que en la porfiria aguda intermitente Tratamiento Las porfirias agudas resultan de la deficiencia de ciertas enzimas en la biosíntesis del hemo, lo que resulta en la acumulación de precursores del hemo que causan ataques intermitentes de dolor... obtenga más información , los pacientes con PPE no son elegibles para los puntos de excepción del modelo estandarizado para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD). Sin embargo, el trasplante de hígado no corrige el defecto metabólico subyacente y la hepatopatía por PPE a menudo se desarrolla en el hígado trasplantado.

El trasplante de células madre hematopoyéticas Trasplante de células madre hematopoyéticas El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es una técnica en rápida evolución que ofrece una posible cura para los cánceres hematológicos ( leucemias, linfomas, mieloma) y otros trastornos... obtenga más información es curativo para la PPE, pero no se hace rutinariamente, porque en general el riesgo supera los beneficios. La estrategia del trasplante de células madre hematopoyéticas después del trasplante hepático cura la PPE y evita que la forma recurrente dañe el aloinjerto, pero no se ha establecido el momento óptimo de esta estrategia. Los pacientes deben ser protegidos de la luz en el quirófano durante el trasplante de hígado u otros procedimientos quirúrgicos prolongados para evitar una lesión fototóxica grave de los órganos internos. Las fuentes de luz deben ser cubiertas con filtros disponibles comercialmente que bloquean longitudes de onda ~380-420 nm. La endoscopia, la laparoscopia y la cirugía abdominal breve (< 1,5 horas) en general no causan lesión fototóxica.

Perlas y errores

  • Las luces del quirófano pueden causar lesiones fototóxicas a los órganos internos en pacientes con porfiria eritropoyética.

Tabla

Es importante mantener conversaciones regulares entre el médico y el paciente para ofrecer información, explicaciones y la oportunidad de proporcionar asesoramiento genético con exploración física. La función hepática y los niveles de protoporfirina en plasma y en eritrocitos se deben revisar anualmente. Los pacientes con resultados anormales de las pruebas de función hepática deben ser evaluados por un hepatólogo; una biopsia de hígado puede ser necesaria para establecer el grado de fibrosis. Los pacientes con enfermedad hepática crónica conocida deben someterse a ecografía de cribado cada 6 meses para pesquisar el carcinoma hepatocelular.

Los niveles de vitamina D deben ser revisados porque la deficiencia es común (los pacientes tienden a evitar la exposición al sol); los suplementos se administran si los niveles son bajos.

Referencia del tratamiento

Conceptos clave

  • La protoporfiria eritropoyética (PPE) provoca dolor intenso, urente, eritema y edema de la piel expuesta incluso después de solo una exposición breve a la luz solar; los síntomas no son provocados por los medicamentos que desencadenan otras porfirias.

  • La cirrosis se desarrolla aproximadamente en el 10% de los pacientes, a veces progresa a insuficiencia hepática.

  • Medición de los niveles de protoporfirina en eritrocitos y en plasma.

  • Prevenir los síntomas evitando la exposición al sol y, a veces con el uso de fármacos (p. ej., beta-caroteno, afamelanotide).

  • La administración de hematina y/o la hipertransfusión de eritrocitos pueden reducir la hiperproducción de protoporfirina.

  • La protoporfiria ligada el cromosoma X (PPLX) es clínicamente similar a la PPE, pero la fotosensibilidad y la enfermedad del hígado son más graves que en la PPE.

  • Una pista útil para PPLX es que una alta proporción de la protoporfirina eritrocitaria es protoporfirina ligada a cinc.

  • El tratamiento de la PPLX es similar al de la PPE.

Más información

Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.

  • American Porphyria Foundation: tiene como objetivo educar y apoyar a los pacientes y las familias afectadas por porfirias y apoyar la investigación sobre el tratamiento y la prevención de las porfirias

  • American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: base de datos segura/insegura: proporciona un listado actualizado de los medicamentos disponibles en los Estados Unidos para ayudar a los médicos en la prescripción de medicamentos para los pacientes con porfirias

  • European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias

  • The Drug Database for Acute Porphyrias: Proporciona un listado actualizado de los medicamentos disponibles en Europa para ayudar a los médicos en la prescripción de pacientes con porfirias

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