El gigantismo y la acromegalia son síndromes caracterizados por la secreción excesiva de hormona de crecimiento (hipersomatotropismo), casi siempre secundarios a un adenoma hipofisario. Antes del cierre de las epífisis, se desarrolla gigantismo. Después de su cierre se produce acromagelia, que causa características faciales específicas y otros signos. El diagnóstico es clínico, mediante radiografías de cráneo y mano, y de la medición de los niveles de hormona de crecimiento y factor de crecimiento semejante a la insulina 1. El tratamiento implica la extirpación o la destrucción del adenoma responsable y a veces también otras modalidades de tratamiento.
La GH (growth hormone), estimula el crecimiento somático y regula el metabolismo. La hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) es la principal estimuladora, y la somatostatina es la principal inhibidora de la síntesis y la secreción de GH. A su vez, la GH controla la síntesis de factor de crecimiento semejante a la insulina- 1 (IGF-1, también llamado somatomedina-C), que controla sobre todo el crecimiento corporal. Aunque el IGF-1 es producido por muchos tejidos en forma local, el hígado es la principal fuente de IGF-1 circulante. Los efectos metabólicos de la GH son bifásicos. En un principio, la GH ejerce efectos semejantes a los de la insulina, con incremento de la absorción de glucosa en los músculos y el tejido adiposo, estimulación de la absorción de aminoácidos y síntesis de proteínas en el hígado y el músculo, e inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo. Varias horas después se desarrollan efectos metabólicos de tipo antiinsulínicos más profundos. Estos incluyen inhibición de la captación y el uso de la glucosa, lo que aumenta la glucemia y estimula la lipólisis, lo que a su vez conduce al incremento de la concentración plasmática de ácidos grasos libres.
Los tumores secretores de GH son en gran medida esporádicos, pero se han descubiertolas anomalías genéticas en el cromosoma X (acrogigantismo ligado al X), sobreexpresión del gen transformante del tumor hipofisario (PTTG), y mutaciones en la proteína que interactúa con el receptor de arilhidrocarburos (AIP). Muchos adenomas secretores de hormona de crecimiento (GH) contienen una forma mutante de la proteína Gs, que es un regulador capaz de estimular a la adenilato ciclasa. Las células que portan la forma mutante de la proteína Gs secretan GH incluso en ausencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). También se describieron unos pocos casos de tumores productores de GHRH ectópica, en especial del páncreas y el pulmón.
Signos y síntomas del gigantismo y acromegalia
Gigantismo hipofisario
BETTINA CIRONE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Este trastorno infrecuente se desarrolla cuando la hipersecreción de GH comienza en la infancia, antes del cierre de las epífisis. En estos pacientes aumenta la velocidad de crecimiento de los huesos y la estatura final, pero con escasa deformidad ósea. No obstante, se produce edema de los tejidos blandos y los nervios periféricos se agrandan. Con frecuencia, también se produce pubertad tardía o hipogonadismo hipogonadotrópico, que genera un hábito eunucoide (es decir, una constitución corporal que es alta y delgada con extremidades largas).
Acromegalia
En la acromegalia, la hipersecreción de GH suele comenzar cuando el paciente tiene entre 20 y 40 años. Cuando la hipersecreción de GH comienza después del cierre de las epífisis, las primeras manifestaciones clínicas son el desarrollo de características faciales toscas y edema de los tejidos blandos de las manos y los pies. El paciente experimenta cambios en su aspecto y debe utilizar aretes, guantes y zapatos más grandes. Las fotografías del paciente son importantes para determinar la evolución de la enfermedad.
Esta fotografia muestra a un paciente con prominencia frontal, prognatismo, hipertrofia de los huesos nasales y piel engrosada.
© Springer Science+Business Media
La imagen de la izquierda corresponde a una mujer de 64 años que consulta por acromegalia debida a un adenoma hipofisario. La imagen de la derecha muestra a la misma paciente 11 años antes. Véase los cambios en los rasgos faciales entre ambas imágenes.
By permission of the publisher. Tomado de Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Publicado por SG Korenman (editor de la serie) y ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Imágenes frontales y laterales de un paciente con acromegalia. Se observan rasgos faciales toscos, incluidos prognatismo y prominencia de las eminencias malares y los rebordes orbitarios.
By permission of the publisher. Tomado de Conrad C, Pro B, Prabhu S, y cols. In Atlas of Cancer. Publicado por M Markman and MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta fotografia muestra una mano normal (a la izquierda) en comparación con la mano agrandada (a la derecha) de un paciente con acromegalia.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografia muestra a un paciente con prominencia frontal, prognatismo, hipertrofia de los huesos nasales y piel engrosada.
© Springer Science+Business Media
La imagen de la izquierda corresponde a una mujer de 64 años que consulta por acromegalia debida a un adenoma hipofisario. La imagen de la derecha muestra a la misma paciente 11 años antes. Véase los cambios en los rasgos faciales entre ambas imágenes.
By permission of the publisher. Tomado de Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Publicado por SG Korenman (editor de la serie) y ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Imágenes frontales y laterales de un paciente con acromegalia. Se observan rasgos faciales toscos, incluidos prognatismo y prominencia de las eminencias malares y los rebordes orbitarios.
By permission of the publisher. Tomado de Conrad C, Pro B, Prabhu S, y cols. In Atlas of Cancer. Publicado por M Markman and MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta fotografia muestra una mano normal (a la izquierda) en comparación con la mano agrandada (a la derecha) de un paciente con acromegalia.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
En los adultos con acromegalia aumenta el vello corporal grueso y el espesor de la piel, que a menudo se oscurece. El tamaño y la función de las glándulas sebáceas y sudoríparas se incrementan, por lo que los pacientes suelen quejarse de sudoración excesiva y de mal olor corporal. El crecimiento excesivo de la mandíbula produce protrusión del maxilar (prognatismo) y maloclusión de los dientes. La proliferación cartilaginosa de la laringe provoca una voz profunda y ronca. La lengua suele ser grande y presentar un surco. En la acromegalia de larga data, el crecimiento de los cartílagos costales produce un tórax infundibuliforme, "en embudo" o pectus excavatum. La proliferación cartilaginosa articular se desarrolla poco después de que el paciente comienza a sintetizar una cantidad excesiva de GH, y estos cartílagos articulares pueden experimentar necrosis y erosión. Los síntomas articulares son frecuentes y el paciente puede desarrollar una artritis degenerativa con cojera.
Las neuropatías periféricas aparecen con frecuencia debido a la compresión de los nervios por tejido fibroso adyacente y por la proliferación fibrosa endoneural. Las cefaleas son frecuentes debido a la presencia del tumor hipofisario. Puede producirse una hemianopsia bitemporal si la extensión supraselar comprime el quiasma óptico. El corazón, el hígado, los riñones, el bazo, la glándula tiroides, las glándulas paratiroides, el colon y el páncreas son más grandes que lo normal; el agrandamiento de la tiroides puede ser generalizado o multinodular.
En alrededor de una tercera parte de los pacientes aparece una cardiopatía (p. ej., enfermedad coronaria, cardiomegalia, insuficiencias valvulares, a veces miocardiopatía) que duplica el riesgo de muerte. En hasta un tercio de los pacientes también hay una hipertensión arterial.
El ronquido es un síntoma común, y aparece apnea obstructiva del sueño en el 40 al 50% de los pacientes.
Los pólipos colónicos se incrementan como resultado del exceso de GH. El riesgo de cáncer, en particular del tubo digestivo, aumenta entre 2 y 3 veces. La GH incrementa la reabsorción tubular de fosfato y produce una hiperfosfatemia leve.
En casi la mitad de los pacientes con acromegalia y gigantismo hay una alteración de la tolerancia a la glucosa, pero la diabetes mellitus clínicamente significativa sólo se detecta en alrededor del 10% de los pacientes.
Algunas mujeres con acromegalia desarrollan galactorrea, en general asociada con hiperprolactinemia. No obstante, en pacientes con exceso de GH puede aparecer una galactorrea porque la GH estimula la lactación. En los pacientes con tumores secretores de GH a menudo se detecta una disminución de la secreción de gonadotropinas. Aproximadamente una tercera parte de los hombres con acromegalia presenta una disfunción eréctil y casi todas las mujeres tienen irregularidades menstruales o amenorrea.
Diagnóstico del gigantismo y acromegalia
TC o RM
Concentraciones del factor de crecimiento semejante a la insulina-1 (IGF-1)
Por lo general, los niveles de hormona de crecimiento
El diagnóstico puede sospecharse por el hallazgo de características clínicas típicas. La RM de la silla turca es la prueba de imágenes de elección para el diagnóstico del adenoma hipofisario. La TC, la RM o las radiografías del cráneo revelan el engrosamiento de la corteza, el agrandamiento de los senos frontales y el aumento de tamaño y la erosión de la silla turca. Las radiografías de las manos muestran formaciones tipo penachos en las falanges terminales y engrosamiento de los tejidos blandos.
En los pacientes en los que se sospecha acromegalia, debe medirse la concentración sérica de IGF-1, dado que aumenta típicamente hasta valores de entre 3 y 10 veces los normales. Como las concentraciones de IGF-1 no fluctúan como las de GH, representan una manera más simple de evaluar la hipersecreción de GH. Las concentraciones de IGF-1 también pueden utilizarse para controlar la respuesta al tratamiento.
Los niveles plasmáticos de GH están elevados en forma típica. Debe obtenerse sangre antes de que el paciente desayune (estado basal); en personas normales, los niveles basales de GH son bajos o indetectables. Las elevaciones transitorias de GH son normales, debido a la secreción pulsátil de GH, y deben distinguirse de la hipersecreción patológica. El grado de supresión de la GH después de una carga de glucosa sigue siendo la prueba estándar, por lo que debe medirse en los pacientes con concentración plasmática elevada de GH; no obstante, los resultados dependen del ensayo, y los valores de corte para la supresión normal son controvertidos. En los individuos normales, la secreción se suprime por debajo de 1 ng/mL ([< 1 mcg/L] a menudo se usa un valor de corte < 0,4 ng/mL [< 0,4 mcg/L]) dentro de los 120 minutos siguientes a la administración de 75 g de glucosa por vía oral. La mayoría de los pacientes con acromegalia presentan concentraciones mucho mayores. En algunos casos, los niveles basales de GH en plasma también se utilizan para controlar la respuesta al tratamiento.
Es necesario solicitar una TC o una RM de la silla en busca de un tumor. Si no se identifica un tumor, puede sugerir una secreción hipofisaria excesiva de GH debido a la existencia de un tumor responsable de la síntesis ectópica de una cantidad exagerada de GHRH fuera del sistema nervioso central. La demostración de concentraciones plasmáticas elevadas de GHRH puede confirmar el diagnóstico. En primer lugar, pueden evaluarse los pulmones y el páncreas para identificar el origen de la producción ectópica.
La detección de complicaciones, como diabetes, cardiopatías y cáncer gastrointestinal, se debe hacer en el momento del diagnóstico. Se pueden hacer determinaciones de glucosa plasmática en ayunas, hemoglobina glucosilada (HbA1C), o una prueba de tolerancia oral a la glucosa para investigar diabetes. Se realiza ECG y, en lo posible, ecocardiografía para detectar enfermedades del corazón. La colonoscopia se realiza para detectar pólipos de colon y cáncer. Los estudios de seguimiento dependen de los resultados de la prueba inicial y de la respuesta del paciente al tratamiento.
Tratamiento del gigantismo y la acromegalia
Cirugía o radioterapia
A veces, supresión farmacológica de la secreción o la actividad de la hormona de crecimiento
Tratamiento quirúrgico
La extirpación selectiva del tumor hipofisario con cirugía se considera el tratamiento de primera línea en la mayoría de los pacientes. Los pacientes con comorbilidades que impiden la resección quirúrgica segura y aquellos con tumores irresecables pueden ser tratados con terapia médica primaria. Las tasas de remisión después de la resección quirúrgica dependen del tamaño y el grado de invasión del adenoma hipofisario y de la experiencia del neurocirujano.
La extirpación quirúrgica del tumor puede considerarse curativa cuando las concentraciones de GH medidas después de una carga de glucosa y los niveles de IGF-1 alcanzan valores normales. Si una o ambas pruebas son anormales, suelen requerirse otros tratamientos. Si el exceso de GH está mal controlado, se produce hipertensión, insuficiencia cardíaca y un aumento de la mortalidad. Los predictores de mortalidad en la acromegalia incluyen hipertensión, edad, uso de radiación e hipopituitarismo, en especial deficiencia de hormona adrenocorticotrópica. La reducción de los niveles de IGF-I y GH hasta alcanzar el intervalo normal parece disminuir las tasas de mortalidad hasta valores normales.
Tratamiento médico
En general, la farmacoterapia está indicada si la cirugía está contraindicada, si la cirugía o la radioterapia no han sido curativas, o si se aguarda cierto tiempo para que la radioterapia comience a funcionar. Los fármacos disponibles para el tratamiento de la acromegalia incluyen aquellos que actúan sobre la secreción tumoral de GH y uno que bloquea la GH a nivel del receptor de GH.
Los ligandos de los receptores de somatostatina son un pilar de la terapia porque disminuyen la secreción de GH por el tumor hipofisario mediada por interacciones predominantemente con el receptor de somatostatina subtipo-2 (SSTR-2). Los fármacos de esta clase incluyen octreotida y lanreotida, que tienen alta afinidad por el SSTR-2 y vienen en preparaciones de acción corta (octreotida) y de acción prolongada (octreotida LAR y lanreotida). La pasireotida, un ligando del receptor de somatostatina con afinidad por SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3 y SSTR-5, también está disponible en preparaciones de acción corta y larga. Todos los ligandos de los receptores de somatostatina también pueden causar retracción del tumor.
La octreotida se inicia con una inyección intramuscular de 20 mg administrada en forma mensual y titulada a una dosis eficaz después de la tercera inyección. Las dosis eficaces varían de 10 a 40 mg por mes. La lanreotida se administra en dosis de 60 a 120 mg mensuales, con la posibilidad de una dosificación prolongada (120 mg cada 6 a 8 semanas) en pacientes con enfermedad bien controlada. La pasireotida suele considerarse si la octreotida o la lanreotida no tiene éxito en la normalización de los niveles de IGF-I. La octreotida también está disponible en una preparación oral dos veces al día.
Cabergolina, un agonista dopaminérgico, se ha utilizado solo o en combinación con un ligando del receptor de somatostatina y actúa mediante la supresión de la secreción de GH en la hipófisis. La cabergolina se utiliza típicamente en la enfermedad leve y tiene la ventaja de ser un fármaco por vía oral.
Pegvisomant, el antagonista del receptor de GH, se administra mediante una inyección subcutánea diaria y se determinó que disminuye los niveles de IGF-I y los síntomas, aunque no los niveles de GH además de no actuar sobre el tumor hipofisario. El pegvisomant se administra mediante una dosis de carga de 40 mg por vía subcutánea bajo supervisión médica, seguida de una dosis de mantenimiento de 10 mg por vía subcutánea 1 vez al día, y se ajusta en incrementos de 5 mg cada 4 a 6 semanas, dependiendo de los niveles de IGF-I.
Radioterapia
La radioterapia se puede utilizar en cualquier etapa del tratamiento, pero por lo general se emplea como terapia primaria solo cuando la cirugía no está disponible. El momento en que se indica a radioterapia en los pacientes con acromegalia varía entre las instituciones. Es usual aplicar radiación bajo guía estereotáxica, que consiste en la administración de 5.000 cGy en la hipófisis, pero las concentraciones de GH pueden no descender a valores normales hasta varios años después. El tratamiento con acelerador de protones (radiación con partículas pesadas) permite administrar dosis más elevadas de radiación (equivalentes a 10.000 cGy) a la hipófisis, pero este tratamiento aumenta el riesgo de lesión de los nervios craneales y el hipotálamo, y sólo está disponible en algunos centros.
El hipopituitarismo suele desarrollarse varios años después de la irradiación. Como la lesión actínica es acumulativa, no debe indicarse terapia con acelerador de protones después de la irradiación gamma convencional. En los pacientes con compromiso extraselar progresivo generado por un tumor hipofisario yen los que no puede resecarse todo el tumor (bastante frecuente) está indicado un abordaje combinado con cirugía y radioterapia.
Conceptos clave
El gigantismo y la acromegalia son causados generalmente por un adenoma hipofisario que segrega una cantidad excesiva de GH (growth hormone); rara vez, son causados por tumores no hipofisarios que secretan factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH).
El gigantismo se desarrolla cuando la hipersecreción de GH comienza en la infancia, antes del cierre de las epífisis.
La acromegalia implica hipersecreción de GH a partir de la edad adulta; se desarrollan una variedad de anomalías óseas y de los tejidos blandos.
El diagnóstico se basa en la medición de los niveles de factor de crecimiento semejante a la insulina 1 y GH; se deben obtener estudios de diagnóstico por imágenes del sistema nervioso central para detectar un tumor hipofisario.
Remoción de los tumores hipofisarios quirúrgicamente o mediante radioterapia.
Si los tumores no se pueden eliminar, dar octreotida o lanreotida para suprimir la secreción de GH.
