La esteatosis hepática se caracteriza por la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos. La enfermedad hepática esteatósica asociada con disfunción metabólica (antes conocida como hígado graso o enfermedad del hígado graso no alcohólica) se define como la presencia de esteatosis hepática en individuos con al menos un factor de riesgo metabólico (p. ej., obesidad, dislipidemia) y consumo mínimo o nulo de alcohol; antes se conocía como hígado graso o enfermedad del hígado graso no alcohólica. La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, antes conocida como esteatohepatitis no alcohólica [NASH]) es un subconjunto histológicamente definido de MASLD que se caracteriza por la presencia de esteatosis hepática con daño inflamatorio de los hepatocitos. El tratamiento se basa en los factores de riesgo metabólicos subyacentes y a veces con resmetirom.
El cambio en la terminología de las enfermedades hepáticas esteatósicas de enfermedad de hígado graso no esteatósica a enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica y de de esteatohepatitis no alcohólica aesteatohepatitis asociada a disfunción metabólica refleja mejor que la fisiopatología subyacente de estos trastornos está vinculada a la presencia de síndrome metabólico y a factores de riesgo metabólicos, no solo obesidad (1). La diferenciación entre MASLD y MASH es difícil sin biopsia hepática y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar MASH. La presencia de MASH confiere un mayor riesgo de progresión a fibrosis avanzada o cirrosis. La patogenia se comprende en forma escasa, pero parece estar relacionada con la resistencia a la insulina (p. ej., como en la obesidad o en el síndrome metabólico). La MASLD se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes entre 50 y 60 años, pero está ocurriendo cada vez más en grupos de edad más jóvenes, incluyendo adolescentes, debido a la epidemia de obesidad (2, 3, 4). Los pacientes afectados tienen al menos un factor de riesgo cardiometabólico como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipertensión y/o síndrome metabólico. La mayoría de los pacientes son asintomáticos. Aunque las pruebas de diagnóstico no invasivas suelen ser suficientes, la biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia. El tratamiento incluye la eliminación de las causas y los factores de riesgo y la pérdida de peso. En pacientes seleccionados con fibrosis en estadio F2 a F3 (moderada a grave), se puede usar un medicamento llamado resmetirom.
Referencias
1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Ann Hepatol. 2024;29(1):101133. doi:10.1016/j.aohep.2023.101133
2. Harrison SA, Gawrieh S, Roberts K, et al. Prospective evaluation of the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis in a large middle-aged US cohort. J Hepatol. 2021;75(2):284-291. doi:10.1016/j.jhep.2021.02.034
3. Williams CD, Stengel J, Asike MI, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology. 2011;140(1):124-131. doi:10.1053/j.gastro.2010.09.038
4. Perumpail BJ, Manikat R, Wijarnpreecha K, et al. The prevalence and predictors of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and fibrosis/cirrhosis among adolescents/young adults. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2024;79(1):110-118. doi:10.1002/jpn3.12219
Fisiopatología de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD)
Le esteatosis hepática se produce debido a muchas razones, compromete numerosos mecanismos bioquímicos diferentes y genera diversos tipos de daño hepático. La fisiopatología consiste en acumulación de grasa (esteatosis), inflamación y fibrosis de intensidad variable. La esteatosis es secundaria a la acumulación hepática de triglicéridos. Los posibles mecanismos para el desarrollo de MASLD y MASH son complejos; sin embargo, la resistencia a la insulina es un factor clave en la patogenia, ya que aumenta la liberación de ácidos grasos libres en el hígado y la lipogénesis hepática de novo. Entre otros mecanismos potenciales se encuentran la reducción de la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL por sus siglas en inglés), el aumento de la síntesis de triglicéridos hepáticos, los factores genéticos relacionados con el control de los lípidos y, posiblemente, las alteraciones en la producción de ácido úrico hepático (1). La inflamación continua puede estimular las células estrelladas hepáticas, lo que da lugar a fibrosis. Si está avanzada, la MASH puede causar cirrosis (a veces con progresión a carcinoma hepatocelular) y hipertensión portal. La MASH también puede regresar a una forma de esteatosis simple (2, 3).
Referencias de fisiopatología
1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
2. Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10. doi:10.1016/j.ejim.2023.11.005
3. Diehl AM, Day C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2017;377(21):2063-2072. doi:10.1056/NEJMra1503519
Signos y síntomas de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD)
La mayoría de los pacientes son asintomáticos, especialmente aquellos con esteatosis simple. No obstante, algunos experimentan astenia, malestar general o dolor en el cuadrante superior derecho. La hepatomegalia se desarrolla en aproximadamente el 75% de los pacientes con MASH (por las siglas en inglés de esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica) (1). En aquellos con fibrosis hepática avanzada, puede desarrollarse esplenomegalia, que en general es la primera indicación del desarrollo de hipertensión portal. Los pacientes con cirrosis secundaria a esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) pueden no presentar los síntomas ni los signos habituales de la hepatopatía crónica.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2001;121(3):710-723. doi:10.1053/gast.2001.27126
Diagnóstico de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD)
Esteatosis hepática (en estudios de diagnóstico por imágenes, biomarcadores o biopsia)
Al menos 1 factor de riesgo cardiometabólico
Antecedentes de consumo de alcohol moderado (no más de 2 bebidas al día en mujeres o 3 bebidas al día en hombres)
Serología para excluir hepatitis B y C
El diagnóstico de MASLD debe sospecharse en pacientes con síndrome metabólico o factores de riesgo metabólico (habitualmente obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o una concentración elevada de glucosa en plasma en ayunas, hipertensión y dislipidemia), antecedentes limitados de ingesta de alcohol y en pacientes con anomalías de laboratorio inexplicables que sugieren hepatopatía.
El diagnóstico formal de la MASLD requiere evidencia de esteatosis hepática y al menos 1 factor de riesgo cardiometabólico (1). Los factores de riesgo cardiometabólicos significativos para cumplir los criterios diagnósticos incluyen al menos 1 de estos 5 factores:
IMC > 25 kg/m2 (IMC > 23 en poblaciones asiáticas) o circunferencia de la cintura > 94 cm (hombres) u 80 cm (mujeres)
Glucosa sérica en ayunas > 100 mg/dL o HbA1c > 5,7% o diabetes tipo 2 o tratamiento actual para diabetes tipo 2
Tensión arterial > 130/85 mm Hg o en tratamiento actual con antihipertensivos
Triglicéridos > 150 o en tratamiento actual con hipolipemiantes
Colesterol HDL 40 mg/dL (hombres) o HDL 50 mg/dL (mujeres) o en tratamiento actual con medicamentos hipolipemiantes (2)
El diagnóstico de MASH requiere evidencia de inflamación hepática y esteatosis, y requiere biopsia que muestre evidencia histológica de lesión hepatocelular e inflamación, con o sin fibrosis (1, 2). También puede identificarse cirrosis.
La diferenciación entre la enfermedad del hígado graso asociada con disfunción metabólica (MASLD) y la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) puede ser difícil y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH). La presencia de síndrome metabólico (especialmente diabetes tipo 2) y de ferritina elevada aumenta la probabilidad de que un paciente tenga esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) en lugar de esteatosis simple. Además, los sistemas de puntuación clínica como la puntuación FIB4, la calculadora de puntuación de fibrosis MASLD o el FibroTest de laboratorioTM (conocido como FibroSure® en Estados Unidos) pueden identificar a los pacientes con riesgo de fibrosis y, por lo tanto, aquellos con más probabilidades de tener MASH y correr riesgo de progresión a cirrosis. Cuando las enzimas hepáticas están elevadas, la alteración más frecuente en las pruebas de laboratorio es la elevación de los niveles de aminotransferasa. A diferencia de lo observado en la enfermedad hepática alcohólica, el índice aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) suele ser < 1 en los pacientes con esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) La fosfatasa alcalina y la gamma–glutamil transpeptidasa (GGT) aumentan en forma ocasional. En forma infrecuente, se identifican hiperbilirrubinemia, prolongación del tiempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia.
Para establecer el diagnóstico se necesitan pruebas (como un historial corroborado por amigos y familiares) de que la ingesta de alcohol no es excesiva (p. ej. es < 20 g/día en mujeres y < 30 g/día en los hombres), y las pruebas serológicas que muestran la ausencia de hepatitis B y C (es decir, antígeno de superficie negativo de hepatitis B y anticuerpo contra el virus de la hepatitis C) son útiles, aunque no son necesarias. La biopsia hepática en la MASH revela grandes gotas de grasa (infiltración grasa macrovesicular) en más del 5% de los hepatocitos, hepatocitos dañados ("globosos") e inflamación crónica con predominio de linfocitos en el lóbulo hepático. Algunos pacientes pueden tener fibrosis con un patrón típico pericelular o en "alambre de gallinero". Las indicaciones para biopsia incluyen falta de claridad o discrepancia en el diagnóstico o la estadificación o signos inexplicables de hipertensión portal (p. ej., esplenomegalia, citopenia).
Los estudios de diagnóstico por imágenes del hígado, como ecografía, TC, y en particular RM, pueden identificar una esteatosis hepática. Medidas no invasivas de la fibrosis, como la elastografía transitoria (una prueba que utiliza ecografía y ondas elásticas de baja frecuencia), elastografía por ecografía, o elastografía por RM puede evaluar la gravedad de la esteatosis, así como estimar la fibrosis, lo que evita la necesidad de biopsia hepática en muchos casos (3, 4). La elastografía transitoria y la elastografía por ecografía pueden estar limitadas por el hábito corporal (p. ej. las ondas ecográficas pueden no penetrar adecuadamente en un paciente con obesidad), mientras que la elastografía por RM no lo está. No obstante, estas pruebas no permiten detectar la inflamación típica de la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) y no pueden distinguir este cuadro de otras causas de esteatosis hepática.
Referencias del diagnóstico
1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. doi:10.1097/HEP.0000000000000520
2. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
3. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al. Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology. 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394
4. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al. Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2017;12(11)e:0188321. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
MASHCAN.com. A collection of clinical calculators for the evaluation of MASLD status.
Tratamiento de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD)
Eliminación de las causas y control de los factores de riesgo
A veces resmetirom (para pacientes con fibrosis de moderada a grave)
La piedra angular del tratamiento para la mayoría de los pacientes sigue centrada en la eliminación de las causas potenciales y el control de los factores de riesgo metabólicos (1). Este propósito requiere la suspensión de fármacos o toxinas, pérdida de peso y tratamiento de la dislipidemia o de la hiperglucemia. Las intervenciones como la pérdida de peso pueden reducir la inflamación hepática, la esteatosis y la fibrosis tanto reflejadas en los marcadores de laboratorio como en pruebas histológicas (2, 3, 4). La evidencia preliminar sugiere que las tiazolidinedionas y la vitamina E pueden ayudar a corregir las alteraciones bioquímicas e histológicas en MASH (esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica), pero puede que no reduzcan la fibrosis (1). Además, la vitamina E en dosis altas está contraindicada en pacientes con diabetes, lo que limita su utilidad. No se demostró que otros tratamientos (p. ej., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína anhidra, glucagón e infusión de L-glutamina) sean definitivamente eficaces.
El resmetirom, un agonista del receptor beta tiroideo, puede usarse para tratar a pacientes con MASLD y fibrosis moderada a grave (F2 y F3) (5). En un ensayo aleatorizado, el uso de resmetirom revirtió la esteatosis y la MASH en el 30% de los pacientes y mejoró la fibrosis en al menos una etapa en el 25% de los pacientes (6). Los ensayos clínicos han demostrado buena tolerancia y perfil de efectos adversos (más comúnmente diarrea y náuseas). Se recomienda obtener un panel lipídico, los niveles de hormona tiroideoestimulante y las pruebas hepáticas (incluyendo aminotransferasas séricas) antes de iniciar la terapia; el monitoreo de las pruebas hepáticas debe repetirse a los 3, 6 y 12 meses.
Las terapias emergentes para la enfermedad del hígado graso asociada con disfunción metabólica (MASLD) que actúan en varias vías moleculares diferentes, incluyendo el receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa (PPAR-alfa), los moduladores del péptido semejante al glucagón (GLP-1) y los ligandos del receptor de farnesoide X (FXR), son prometedoras tanto en términos de resolución de la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) como de la reversión de la fibrosis preexistente. El estudio adicional está en curso.
Referencias del tratamiento
1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
2. Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA, et al. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021;115:154455. doi:10.1016/j.metabol.2020.154455
3. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1):S59-S85. doi:10.2337/dc25-S004
4. Koutoukidis DA, Astbury NM, Tudor KE, et al. Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis [published correction appears in JAMA Intern Med. 2019 Sep 1;179(9):1303-1304. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.4091.]. JAMA Intern Med. 2019;179(9):1262-1271. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2248
5. Chen VL, Morgan TR, Rotman Y, et al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance. Hepatology. 2025;81(1):312-320. doi:10.1097/HEP.0000000000001112
6. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. doi:10.1056/NEJMoa2309000
Pronóstico de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD)
El pronóstico depende del grado de fibrosis y es la única medida que se correlaciona con la mortalidad relacionada con el hígado y la necesidad de trasplante de hígado (1, 2). La esteatosis simple progresa a MASH en el 12 al 40% de los pacientes (3). El pronóstico es difícil de predecir, aunque los pacientes con MASLD que tienen MASH en el examen histológico con evidencia de fibrosis tienen una mayor carga de morbilidad y mortalidad (4). Se ha estimado que el 10% de los pacientes con enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD) progresa a cirrosis durante un período de 20 años (5). El alcohol, así como algunos medicamentos (p. ej. medicamentos citotóxicos) y trastornos metabólicos (p. ej. resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad) se asocian con la aceleración de la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica. Como resultado, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse dado el riesgo de progresión acelerada a la fibrosis. El pronóstico suele ser favorable salvo que surjan complicaciones (p. ej., hemorragia varicosa).
Referencias del pronóstico
1. Okubo S, Takaki A, Sato I, et al. Clinical Variables that Predict Liver-related Events in Steatotic Liver Disease Diagnosed by a Liver Biopsy. Intern Med. Published online February 8, 2025. doi:10.2169/internalmedicine.4770-24
2. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015;149(2):389-398. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043
3. Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10. doi:10.1016/j.ejim.2023.11.005
4. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. doi:10.1097/HEP.0000000000000323
5. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.
Conceptos clave
La enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD) incluye una enfermedad benigna llamada esteatosis hepática, así como la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH).
La MASH se caracteriza por un daño hepático histológico similar al de la hepatitis alcohólica, pero ocurre en pacientes con enfermedad metabólica como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia.
Los pacientes suelen ser asintomáticos, pero algunos tienen molestias en el cuadrante superior derecho, fatiga y/o malestar general.
Finalmentepueden aparecer signos de hipertensión portal y cirrosis, que podrían ser las primeras manifestaciones.
Se debe evaluar el trastorno por consumo de alcohol (sobre la base de la anamnesis corroborada) y las hepatitis B y C (mediante pruebas serológicas), y se deben solicitar estudios de diagnóstico por imágenes no invasivos para evaluar infiltración grasa y grado de fibrosis.
Eliminar las causas y controlar los factores de riesgo siempre que sea posible.
