Fibrosis hepática

Varios tipos de lesión hepática crónica pueden causar fibrosis (véase tabla Causas de fibrosis hepática). Las etiologías comunes en todo el mundo incluyen la hepatitis viral, la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD), la enfermedad hepática relacionada con el alcohol y la esquistosomiasis (1). La lesión hepática aguda autolimitada (p. ej., hepatitis viral A aguda), incluso cuando es fulminante, no necesariamente distorsiona la arquitectura de sostén subyacente y, por ende, no causa fibrosis avanzada, a pesar de la pérdida de hepatocitos. En sus estadios iniciales, la fibrosis hepática puede involucionar si la causa es reversible (p. ej., tras la eliminación del virus). Si el paciente se expone a varios meses o años de lesión crónica o repetitiva, la fibrosis pasa a ser permanente. La fibrosis se desarrolla a una velocidad aún mayor en presencia de obstrucción mecánica de los conductos biliares.

Las causas más comunes de fibrosis hepática son:

• Trastornos virales (p. ej., hepatitis B o C crónica)

• Esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH)

• Hepatopatía alcohólica

La activación de las células estrelladas perivasculares del hígado (células de Ito, que almacenan grasa) inicia la fibrosis (1). Estas células y las adyacentes proliferan y se convierten en células contráctiles denominadas miofibroblastos. Dichas células producen cantidades excesivas de matriz anormal (formada por colágeno, otras glucoproteínas y glucanos) y proteínas de la matriz celular. Las células de Kupffer (macrófagos residentes), los hepatocitos lesionados, las plaquetas y los leucocitos se agregan. Como consecuencia, se liberan especies reactivas del oxígeno y mediadores inflamatorios (p. ej., factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento transformantes, factor de crecimiento del tejido conectivo). En consecuencia, la activación de las células estrelladas promueve el desarrollo de una matriz extracelular anormal, tanto en cantidad como en composición. Una vez que se daña el equilibrio entre la producción y la degradación de la matriz extracelular, la fibrosis progresa.

Los miofibroblastos estimulados por la endotelina-1 contribuyen a aumentar la resistencia en la vena porta e incrementan la densidad de la matriz anormal. Los tractos fibrosos se unen con ramas de las venas porta aferentes y de las venas hepáticas eferentes, lo que les permite saltear a los hepatocitos y limita su irrigación sanguínea. Por lo tanto, la fibrosis contribuye tanto a la isquemia de los hepatocitos (con disfunción hepatocelular subsiguiente) como a la hipertensión portal. La magnitud de la isquemia y de la hipertensión portal determina la afección hepática. Por ejemplo, la fibrosis hepática congénita compromete las ramas de la vena porta y casi no afecta el parénquima. Como resultado, se desarrolla hipertensión portal, pero con función hepatocelular normal.

La fibrosis hepática propiamente dicha no causa síntomas. Los síntomas pueden resultar del trastorno que causa la fibrosis o, una vez que la fibrosis progresa a cirrosis, de complicaciones de la hipertensión portal. Estos síntomas incluyen ictericia, sangrado por várices, ascitis y encefalopatía portosistémica. La cirrosis puede resultar en falla hepática e insuficiencia hepática potencialmente letal.

• Anamnesis y examen físico

• A veces, análisis de sangre y/o pruebas de diagnóstico porimàgenes no invasivas

• Elastografía basada en ecografía o resonancia magnética (ERM)

• En ocasiones, biopsia hepática

Se sospecha fibrosis hepática si los pacientes tienen hepatopatía crónica diagnosticada (p. ej., hepatitis C crónica [VHC] o hepatitis B crónica [VHB], hepatopatía relacionada con el alcohol, esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica [MASH, antes conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH)]) o si los resultados de las pruebas hepáticas son anormales. En tales casos, se realizan pruebas para detectar fibrosis y, si está presente, determinar su gravedad (estadio) para guiar la toma de decisiones médicas posteriores. Por ejemplo, el cribado de carcinoma hepatocelular y de várices gastroesofágicas está indicado si se confirma la fibrosis avanzada con cirrosis, pero en general no está indicado para la fibrosis leve o moderada. La evaluación del grado de fibrosis hepática ayuda a determinar el pronóstico de los pacientes con hepatitis viral crónica. Sin embargo, desde la disponibilidad generalizada de fármacos antivirales de acción directa, conocer el grado de fibrosis se ha vuelto mucho menos importante para decidir cuándo iniciar la terapia antiviral.

Las pruebas utilizadas para estadificar la fibrosis incluyen pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales, análisis de sangre, biopsia hepática y estudios de diagnóstico por imágenes no invasivos que evalúan la rigidez hepática.

El sistema de estadificación METAVIR (por las siglas de meta-analysis of histological data in viral hepatitis [metaanálisis de datos histológicos en la hepatitis vírica]) evalúa los cambios inflamatorios (actividad histológica) y el nivel de fibrosis de la siguiente manera (1):

El parámetro de actividad histológica proporciona información sobre el estado inflamatorio actual del hígado:

• A0 = sin actividad

• A1 = actividad leve

• A2 = actividad moderada

• A3 = actividad grave

El parámetro de fibrosis proporciona información sobre cambios en la estructura del hígado:

• F0 = sin fibrosis

• F1 = fibrosis portal sin tabiques

• F2 = fibrosis portal con tabiques raros

• F3 = numerosos tabiques sin cirrosis

• F4 = cirrosis

Pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales: Las pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales incluyen ecografía, TC y RM. Estas pruebas pueden detectar evidencia de cirrosis e hipertensión portal, como nodularidad en la superficie hepática, esplenomegalia, dilatación y circulación colateral de la vena porta, ascitis y varices (2). Sin embargo, no son sensibles para la fibrosis moderada o incluso avanzada y pueden fracasar en la detección de algunos casos de cirrosis en ausencia de esplenomegalia y várices. Aunque la fibrosis puede presentarse como ecogenicidad alterada en la ecografía o heterogeneidad de la señal en la TC, estos hallazgos son inespecíficos y pueden indicar solamente grasa en el parénquima hepático.

Evaluación no invasiva basada en imágenes de la enfermedad hepática: las técnicas de elastografía basadas en imágenes están validadas para detectar fibrosis o cirrosis temprana (2); incluyen:

• Elastografía transitoria

• Imágenes con impulso de fuerza por radiación acústica

• Elastografía por resonancia magnética

Para estas pruebas, se aplican vibraciones acústicas en el abdomen con una sonda. La rapidez con que estas vibraciones se transmiten a través del tejido hepáticoindica la rigidez del hígado (es decir, su grado de fibrosis). Sin embargo, ciertas otras condiciones además de la fibrosis también aumentan la rigidez hepática, incluida la hepatitis activa grave, el aumento de las presiones en las cavidades cardíacas derechas y el estado posprandial. Además, su interpretación no ha sido bien validada en el embarazo. Por lo tanto, el uso de estas técnicas generalmente no se recomienda en pacientes con una de estas condiciones.

La evaluación no invasiva de la enfermedad hepática mediante análisis de sangre se incluye en modelos clínicos (p. ej., índice de relación AST-plaquetas [APRI], puntuación BARD, puntuación Fibrosis-4 [FIB-4], puntuación de fibrosis de la enfermedad hepática esteatósica asociada con disfunción metabólica [MASLD]), que combinan pruebas comunes fácilmente disponibles (AST, ALT, recuento de plaquetas, albúmina, razón internacional normalizada [RIN]) con datos demográficos e información clínica (p. ej., edad, índice de masa corporal [IMC], diabetes/alteración de la glucemia en ayunas). Algunos paneles disponibles en el mercado (p. ej., FibroTest^TM [conocido como Fibrosure^® en los Estados Unidos], Hepascore, European Liver Fibrosis panel [ELF]) combinan marcadores indirectos (p. ej., bilirrubina sérica) y marcadores directos (p. ej., procolágeno de los tipos I y III, ácido hialurónico) de la función hepática. Los marcadores directos son sustancias que intervienen en la patogenia del depósito de la matriz extracelular o citocinas que inducen su formación. El mejor uso de estos modeles y paneles es para distinguir entre 2 niveles de fibrosis: ausente a mínima vs moderada a grave; no distinguen con precisión entre fibrosis de grado moderada a grave.

Calculadora clínica

Índice FIB-4, un marcador indirecto de fibrosis hepática en adultos (actualización 2026)

Las combinaciones de análisis de sangre y estudios de diagnóstico por imágenes pueden mejorar la evaluación de la fibrosis y se recomiendan para la mayoría de los pacientes con enfermedad hepática crónica (2, 3). Los ejemplos incluyen FAST (FibroScan y niveles séricos de AST); Agile 3+ (AST, ALT, plaquetas y FibroScan), MAST (fracción de grasa de densidad de protones basada en RM, elastografía por resonancia magnética [ERM] y niveles séricos de AST), y MEFIB (ERM e índice FIB-4) (4). Estas herramientas se han desarrollado para la evaluación de la fibrosis hepática en la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH, antes conocida como esteatohepatitis no alcohólica [NASH]).

La biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia para el diagnóstico y la estadificación de la fibrosis hepática y para el diagnóstico de la enfermedad hepática subyacente que causa la fibrosis. Sin embargo, la biopsia hepática es invasiva, lo que conlleva un riesgo de aproximadamente el 10% de complicaciones menores (p. ej., dolor posprocedimiento) y un riesgo de aproximadamente el 2% de complicaciones graves (p. ej., sangrado significativo, muerte, hospitalización, dolor intenso) (5). Además, la biopsia hepática está limitada por el error en la toma de la muestra y en una concordancia interobservador imperfecta en la interpretación de los hallazgos histológicos. Por lo tanto, es posible que la biopsia hepática no siempre se realice (3). Por lo general, la biopsia hepática no se realiza solo para la estadificación de la fibrosis hepática a menos que las pruebas no invasivas no ayuden a establecer el diagnóstico (p. ej., porque diferentes pruebas no invasivas arrojan resultados discordantes) o para ensayos clínicos.

Fibrosis hepática (micrografía óptica)

Imagen

Esta microfotografía óptica muestra un hígado humano con fibrosis. La tinción de plata muestra una expansión fibrosa del área portal.

La barra de escala corresponde a 2 mm.

JOSE CALVO/SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Tratamiento de la causa

Como la fibrosis representa una respuesta a la lesión hepática, el tratamiento primario debe centrarse en la causa (eliminando la base de la lesión hepática) (1). Este tratamiento puede incluir medicamentos antivirales para eliminar el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C en la hepatitis vírica crónica, abstinencia del alcohol o reducción del consumo de alcohol, pérdida de peso en pacientes con esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH, conocida anteriormente como esteatohepatitis no alcohólica [NASH]), eliminación de metales pesados como el hierro en la hemocromatosis o el cobre en la enfermedad de Wilson, y la descompresión de las vías biliares en la obstrucción biliar. Tales tratamientos pueden detener el progreso de la fibrosis y, en algunos pacientes, también revertir algunos de los cambios fibróticos.

Resmetirom (agonista del receptor beta de hormona tiroidea) puede ser eficaz para la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica y fibrosis en pacientes con ambas (2). Entre los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), semaglutida, tirzepatida y liraglutida han demostrado en ensayos mejorar la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica sin empeorar la fibrosis (3, 4, 5), y la tirzepatida también puede mejorar la fibrosis. Muchos otros tratamientos antifibróticos se evalúan en la actualidad (p. ej., glitazona, vitamina E, agonista del receptor activado por proliferadores peroxisomales [PPAR], agonista del receptor X farnesoide [FXR], inhibidor de caspasas, inhibidores de la esfingosina cinasa 1 [SK1]) (5, 6, 7). El café se ha asociado con una disminución del riesgo de cirrosis en los metanálisis (8, 9).