Agentes antipsicóticos

Los antipsicóticos de primera generación (APG) (véase tabla Clasificación y efectos adversos de los medicamentos antipsicóticos) actúan principalmente bloqueando el receptor de dopamina-2 (bloqueadores de dopamina-2). Aunque los antipsicóticos de segunda generación se usan en forma amplia en la práctica actual, los medicamentos de primera generación aún pueden usarse, especialmente para la psicosis aguda y cuando se considera el costo (1).

Los antipsicóticos de primera generación pueden clasificarse según su potencia alta, intermedia o baja. Los antipsicóticos de alta potencia (p. ej., haloperidol) tienen una afinidad mayor por los receptores de dopamina y menor por los receptores alfa-adrenérgicos y muscarínicos. Los antipsicóticos de baja potencia, que se utilizan en pocas ocasiones (p. ej., chlorpromazina), tienen menor afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos. Con mayor frecuencia se usan fármacos de potencia intermedia (p. ej., perfenazina), que tienen efectos moderados en los receptores.

Los medicamentos pueden estar disponibles en comprimidos, líquidos, IM de larga duración y de corta duración y/o preparaciones de supositorios rectales. Un medicamento específico se selecciona principalmente basándose en lo siguiente:

• Perfil de efectos adversos

• Vía de administración requerida

• Respuesta previa del paciente a la droga

Los antipsicóticos de primera generación pueden causar efectos adversos significativos, particularmente algunos relacionados con la cognición, y efectos adversos extrapiramidales (p. ej. parkinsonismo, distonía, temblor, discinesia tardía).

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Aproximadamente el 30% de los pacientes con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos de primera generación (2–4). Pueden responder a la clozapina, un antipsicótico de segunda generación.

Los antipsicóticos de segunda generación bloquean los receptores de dopamina y serotonina, lo que disminuye la probabilidad de efectos adversos extrapiramidales (motores). Una mayor unión a los receptores serotoninérgicos puede contribuir a las acciones antipsicóticas sobre los síntomas positivos y la relativa ausencia de efectos adversos extrapiramidales con los antipsicóticos de segunda generación.

Alrededor del 95% de todos los antipsicóticos prescritos en los Estados Unidos son antipsicótico de segunda generación (1).

Los antipsicóticos de segunda generación también hacen lo siguiente:

• Aliviar los síntomas positivos y en cierta medida los síntomas negativos

• Pueden provocar un menor embotamiento cognitivo

• Tienen menos probabilidades de provocar reacciones adversas extrapiramidales (incluso un mucho menor riesgo de discinesia tardía)

• No elevan en absoluto la prolactina o lo hacen sólo levemente (excepto la risperidona, que aumenta la prolactina tanto como los antipsicóticos de primera generación)

• Puede predisponer a un síndrome metabólico, con resistencia a la insulina, aumento de peso e hipertensión arterial.

Puede aparecer que los antipsicóticos de segunda generación. disminuyen los síntomas negativos, ya que son menos propensos a tener efectos adversos parkinsonianos que los antipsicóticos de primera generación.

La clozapina, el primer antipsicótico de segunda generación, es el único que se ha mostrado eficaz en aproximadamente el 40% de los pacientes resistentes a los antipsicóticos de primera generación (2). La clozapina reduce los síntomas negativos, reduce el carácter suicida, produce poco o ningún efecto adverso motor y tiene un riesgo mínimo de producir discinesia tardía, pero produce otras reacciones adversas como sedación, hipotensión, taquicardia, estreñimiento, aumento de peso, diabetes tipo 2, miocarditis e incremento de la salivación. También puede producir convulsiones dependiente de la dosis. El efecto adverso más grave es la agranulocitosis, que puede presentarse en < 1% de los pacientes (3). En consecuencia, es necesaria una monitorización frecuente del recuento de glóbulos blancos (semanalmente durante los primeros 6 meses, luego cada 2 semanas y una vez por mes después de un año) en los Estados Unidos y por lo general la clozapina se reserva para los pacientes que han respondido de forma insuficiente a otros fármacos.

Otros antipsicóticos de segunda generación tienen muchos de los beneficios de la clozapina sin el riesgo de agranulocitosis y son generalmente preferibles a los antipsicóticos de primera generación para el tratamiento de un episodio agudo y la prevención de la recaída. Sin embargo, en un ensayo clínico grande a largo plazo controlado, el alivio sintomático con el uso de cualquiera de 4 antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona) no fue mayor que el del antipsicótico de primera generación perfenazina (4). En un estudio de seguimiento, los pacientes que abandonaron el estudio prematuramente fueron aleatorizados a 1 de los otros 3 antipsicóticos de segunda generación del estudio o a clozapina; este estudio demostró una ventaja clara de la clozapina sobre los otros antipsicóticos de segunda generación (5). Por lo tanto, la clozapina parece ser el único tratamiento eficaz en los pacientes que no han respondido al tratamiento con un antipsicótico de primera generación o un antipsicótico de segunda generación. No obstante, la clozapina sigue siendo subutilizada, probablemente debido a la menor tolerabilidad y a la necesidad de una monitorización sanguínea continua.

Los antipsicóticos de segunda generación desarrollados más recientemente son muy similares entre sí en cuanto a eficacia, pero difieren en los efectos adversos, por lo que la elección de los medicamentos se basa en la respuesta individual y en otras características de la medicación. Por ejemplo, la olanzapina, que tiene una tasa relativamente alta de sedación, puede prescribirse en aquellos pacientes que tienen agitación o insomnio graves y los fármacos menos sedantes pueden ser preferibles en los pacientes que tienen somnolencia. Habitualmente, es necesaria una prueba durante 4-8 semanas para evaluar la eficacia completa y el perfil de efectos adversos. Una vez estabilizados los síntomas agudos, comienza el tratamiento de mantenimiento; se utiliza la dosis más baja que prevenga la recurrencia de los síntomas. El aripiprazol, la olanzapina, la paliperidona y la risperidona están disponibles en formulación inyectable de acción prolongada.

El aumento de peso, la hiperlipidemia y el incremento del riesgo de diabetes tipo 2 son los principales efectos adversos de los antipsicóticos de segunda generación, aunque la gravedad de estos efectos adversos varían entre los antipsicóticos de segunda generación. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con estos fármacos debe descartarse la presencia de estos factores de riesgo, incluidos los antecedentes personales o familiares de diabetes, el peso, el perímetro de la cintura, la tensión arterial y la glucemia y el perfil de lípidos en ayunas. Aquellos que presentan un síndrome metabólico o que tienen un riesgo importante de tenerlo pueden ser tratados mejor con lurasidona, cariprazina, lumateperona, ziprasidona o aripiprazol que con otros antipsicóticos de segunda generación. Debe educarse al paciente y la familia sobre los signos y síntomas de diabetes, que incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso y cetoacidosis diabética (náuseas, vómitos, deshidratación, respiración rápida, deterioro del sensorio). Además, se darán consejos nutricionales y sobre la actividad física a todos los pacientes que comienzan a recibir un antipsicóticos de segunda generación. Todos aquellos que reciben un antipsicóticos de segunda generación necesitan un control periódica del peso, el índice de masa corporal y la glucemia en ayunas, derivándose para la evaluación especializada aquellos casos que desarrollan hiperlipidemia o diabetes tipo 2.

Los antipsicóticos de primera generación y todos los antipsicóticos de segunda generación se han asociado con un aumento de la mortalidad en los adultos mayores con demencia; sin embargo, el riesgo es algo más alto con los antipsicóticos de primera generación (6). Por lo tanto, los antipsicóticos deben usarse con precaución en esta población; cuando sea necesario, se prefieren los de segunda generación.

En ocasiones, es beneficioso combinar un antipsicótico con otro fármaco (7). Estos medicamentos incluyen

• Antidepresivos/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina

• Otro antipsicóticos

• Litio

• Benzodiazepinas

La xanomelina-trospio es un antipsicótico con efecto agonista de los receptores muscarínicos M1/M4. Ha mostrado eficacia contra síntomas tanto positivos como negativos en ensayos aleatorizados (1). Es el primer antipsicótico sin efecto sobre los receptores de dopamina D2. Es una combinación de dosis fija de xanomelina y trospio (un medicamento anticolinérgico periférico que contrarresta los efectos secundarios colinérgicos de la xanomelina) (2).

También se investiga en la actualidad el desarrollo de antagonistas de la dopamina (3). Además, medicamentos desarrollados recientemente que no tienen como objetivo la dopamina incluyen roluperidona (un antagonista del receptor 5-HT2), ulotaront (un agonista del receptor asociado a aminas traza) y emraclidina (un modulador alostérico M4), ninguno de los cuales actúa directamente sobre el receptor D2 en dosis clínicas (4). 

Se dispone de algunos antipsicóticos de primera y de segunda generación como preparados de depósito de acción prolongada (véase tabla Fármacos antipsicóticos de depósito). Estas preparaciones son útiles para eliminar el problema de la falta de cumplimiento de la terapia farmacológica. También pueden ayudar a los pacientes que, debido a la desorganización, la indiferencia o la negación de la enfermedad, no pueden tomar medicamentos por vía oral diariamente de manera fiable.

Los efectos adversos potenciales de los antipsicóticos de primera generación incluyen sedación, embotamiento cognitivo, distonía y rigidez muscular, temblores, niveles elevados de prolactina (que causan galactorrea), aumento de peso y disminución del umbral convulsivo en pacientes con convulsiones o en riesgo de convulsiones (para el tratamiento de los efectos adversos, véase tabla Tratamiento de los efectos adversos agudos de los antipsicóticos). La acatisia (o intranquilidad motora) es particularmente desagradable y puede provocar el incumplimiento del tratamiento; puede tratarse con propanolol.

Los antipsicóticos de segunda generación son menos propensos a causar efectos adversos extrapiramidales (motores), incluyendo discinesia tardía, pero estos pueden ocurrir. El síndrome metabólico (exceso de adiposidad abdominal, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) es un efecto adverso significtivo de muchos antipsicóticos de segunda generación.

La discinesia tardía es un trastorno del movimiento involuntario que se caracteriza con mayor frecuencia por contracción de los labios y la lengua, movimientos de los dedos, torsión de los brazos o las piernas u otros movimientos. Para pacientes que toman antipsicóticos de primera generación, el riesgo de discinesia tardía es acumulativo y aumenta aproximadamente 5% con cada año de exposición al medicamento. La incidencia es considerablemente menor con los antipsicoticos de segunda generación (1, 2). La discinesia tardía es gravemente desfigurante hasta en el 3% de los pacientes (3). En algunos pacientes persisten indefinidamente, aunque se interrumpa la administración del fármaco.

Debido a este riesgo, los pacientes que reciben terapia de mantenimiento a largo plazo deben ser evaluados al menos cada 6 meses. Se deben usar ciertos instrumentos de calificación, como el Abnormal Involuntary Movement Scale, para realizar un seguimiento más preciso de los cambios con el paso del tiempo. Los pacientes con esquizofrenia y que siguen necesitando un fármaco antipsicótico pueden ser tratados con clozapina o quetiapina, que son antipsicóticos de segunda generación. La valbenazina, un inhibidor del transportador vesicular de monoamina-2, ha sido aprobada para el tratamiento de la discinesia tardía pero requiere la supervisión de la función hepática durante el inicio.. Los efectos adversos más importantes son hipersensibilidad, somnolencia, prolongación del intervalo QT, y parkinsonismo. La deutetrabenazina, otro inhibidor del transportador-2 de monoamina vesicular, también está aprobada para el tratamiento de la discinesia tardía (4).

El síndrome neuroléptico maligno (SNM), un trastorno adverso raro pero potencialmente mortal relacionado con los antipsicóticos, se caracteriza por rigidez muscular, hipertermia, inestabilidad autónoma y aumento de la creatina cinasa. Las complicaciones pueden incluir rabdomiólisis y daño renal. Todos los antipsicóticos pueden causar síndrome neuroléptico maligno, aunque es más común con los antipsicóticos de primera generación. El manejo incluye suspender el medicamento causal, enfriamiento rápido, cuidados de soporte agresivos y medicamentos como bromocriptina, amantadina y dantroleno.